抑郁症的动物模型

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1、抑郁症动物模型抑郁症动物模型徐徐 林林中国科学院昆明动物研究所中国科学院昆明动物研究所学习记忆实验室学习记忆实验室重大疾病模型与生物资源利用重点实验室重大疾病模型与生物资源利用重点实验室应激与各脑区的功能应激与各脑区的功能存在问题存在问题 新药研发中，抑郁症动物模型的主要药效学和药新药研发中，抑郁症动物模型的主要药效学和药 理学是临床前必要的指标理学是临床前必要的指标 新药的临床试验成功率低，非人灵长类抑郁症模新药的临床试验成功率低，非人灵长类抑郁症模 型成为各大制药企业关注的焦点型成为各大制药企业关注的焦点 如何建立动物模型，更好地模拟人类抑郁症的各如何建立动物模型，更好地模拟人类抑郁症的各

2、 种特点是研究抑郁症机理的重要基础种特点是研究抑郁症机理的重要基础抑郁症的自评抑郁症的自评 赖散赖散 生活无规律、不修边幅生活无规律、不修边幅 迟钝迟钝 思维、记忆和注意等不如从前思维、记忆和注意等不如从前 判诺两人判诺两人 老顽固的性格，依然如故老顽固的性格，依然如故 消沉消沉 情绪低落，负疚情绪低落，负疚 焦虑焦虑/ /绝望绝望 导致失眠或多睡，也许自杀念头导致失眠或多睡，也许自杀念头国家标准的新药研究模型国家标准的新药研究模型 强迫游泳强迫游泳 7272s DRLs DRL强迫游泳强迫游泳 强迫游泳强迫游泳( (forced swim)forced swim)原理：大鼠求生动机的原理：大

3、鼠求生动机的 驱使，在水中挣扎企图逃出水池。但是通过努力驱使，在水中挣扎企图逃出水池。但是通过努力 后却无法逃生。最后产生的绝望行为指标后却无法逃生。最后产生的绝望行为指标不再不再 挣扎！挣扎！ 是一种习得性绝望动物模型，几乎所有的抗抑郁是一种习得性绝望动物模型，几乎所有的抗抑郁 症药物能减少绝望行为的指标症药物能减少绝望行为的指标 进入临床试验的药物需要在该模型中有效进入临床试验的药物需要在该模型中有效( (主要主要 药效学指标药效学指标) )。但在该模型中有效的药物，并不但在该模型中有效的药物，并不 保证在人类有效保证在人类有效7272s DRLs DRL 7272s DRLs DRL又称

4、为奖励延迟，原理：大鼠见到灯光又称为奖励延迟，原理：大鼠见到灯光 亮后，压杆能得到饮水奖励，但是必须学会见到亮后，压杆能得到饮水奖励，但是必须学会见到 灯光后等待灯光后等待0 0、1616、3232、72 72 s s后，再去压杆才能后，再去压杆才能 得到奖励。否则将再次开始。在得到奖励。否则将再次开始。在0 0 s s时动物的正时动物的正 确率会高达确率会高达100%100%，随着延迟的增长，到，随着延迟的增长，到72 72 s s时时 ，正确率将降低到，正确率将降低到60-70%60-70%。利用正确率判断动。利用正确率判断动 物在延迟奖励中的赖心程度物在延迟奖励中的赖心程度 所有抗抑郁症

5、药物均能增强延迟奖励的能力，该所有抗抑郁症药物均能增强延迟奖励的能力，该 模型在新药研发中成功率高于强迫游泳，但也不模型在新药研发中成功率高于强迫游泳，但也不 理想。也是临床前新药理想。也是临床前新药主要药效学主要药效学的必须指标的必须指标慢性弱应激模型慢性弱应激模型 高台应激高台应激 噪音应激噪音应激 拥挤应激拥挤应激 母婴隔离母婴隔离/ /产前应激产前应激 旁观应激旁观应激Developmental Model of Psychopathology2 4-5 6-7 12 14 210AutismSchizoid Reactive Attachment Separation Anxiety

6、ODD Conduct DisorderTourettes PDD Mental Retardation AnxietyODD ADHD Separation Anxiety OveranxiousConduct DisorderEating Disorder Schizophrenia DepressionEating Disorder Identity Disorder6MOS慢性弱应激的优点慢性弱应激的优点 人类抑郁症发病具有年龄依赖性，人类抑郁症发病具有年龄依赖性，发育假说发育假说 遗传特性有，但并不高遗传特性有，但并不高 慢性应激，不可逃避的心理应激慢性应激，不可逃避的心理应激抑郁症

7、的机理抑郁症的机理 5-5-HTHT和和NENE系统功能低下，有效的药物治疗是受系统功能低下，有效的药物治疗是受 体激动剂、单氨类氧化酶抑制剂、单氨类再吸收体激动剂、单氨类氧化酶抑制剂、单氨类再吸收 转运体抑制剂转运体抑制剂 单氨类再吸收转运体抑制剂还能增强海马内神经单氨类再吸收转运体抑制剂还能增强海马内神经 细胞的再生；慢性应激导致海马内神经细胞的再细胞的再生；慢性应激导致海马内神经细胞的再 生停止、神经细胞的凋亡生停止、神经细胞的凋亡 应激对海马的影响受杏仁核调控；抑郁症病人杏应激对海马的影响受杏仁核调控；抑郁症病人杏 仁核活动增高，海马活动降低仁核活动增高，海马活动降低负性记忆假说负性记

8、忆假说 不仅是抑郁症，创伤后应激综合症、强迫症和毒品成瘾不仅是抑郁症，创伤后应激综合症、强迫症和毒品成瘾 均可能是记忆疾病均可能是记忆疾病 抑郁症是负性情绪记忆；创伤后应激综合症是负性事件抑郁症是负性情绪记忆；创伤后应激综合症是负性事件 记忆；强迫症是负性程序记忆；毒品成瘾是正记忆；强迫症是负性程序记忆；毒品成瘾是正- -负性情绪负性情绪 、事件记忆、习惯化记忆等、事件记忆、习惯化记忆等 这些疾病都涉及了杏仁核、海马、应激等这些疾病都涉及了杏仁核、海马、应激等 如何利用抑郁症动物模型研究记忆的遗忘机理：永久性如何利用抑郁症动物模型研究记忆的遗忘机理：永久性 记忆，在提取或再先后需要再巩固，此时永久性记忆变记忆，在提取或再先后需要再巩固，此时永久性记忆变 的脆弱，或容易被修改，或被强化。的脆弱，或容易被修改，或被强化。推论推论 功能功能( (LTP/LTD)LTP/LTD)和结构和结构( (新突触的形成等新突触的形成等) )的可的可 塑性受损导致持续的功能紊乱塑性受损导致持续的功能紊乱 NMDA/AMPANMDA/AMPA受体起关键作用受体起关键作用