白血病分子遗传学进展

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1、白血病分子遗传学进展陈苏宁苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所引 言白血病是造血细胞的恶性克隆性疾病，常伴有获得 性的遗传学改变 1960年Ph染色体的发现使得人们开始将遗传学与白 血病联系起来 大多数白血病都有非随机性染色体改变，它们不但 是白血病诊断分型和预后评价的重要标志，而且为 其发病机制的研究及靶向治疗药物的开发提供了非 常有价值的线索 引 言多数白血病患者可检出克隆性的染色体异常，并成 为白血病患者最重要的独立预后指标之一 迄今已报道200余种染色体的数目和结构畸变，包括 易位、倒位、插入、缺失、扩增、等臂染色体等 一些特殊的细胞遗传学异常在WHO分型建议中已被 列为特殊亚型 对

2、不同细胞遗传学类型的白血病患者进行个体化治 疗可以获得更好的疗效染色体畸变导致融合基因的4种机制白血病的分型FAB分型：由法美英协作组于1976年提出，建立在形 态学基础上。 WHO（2001）：WHO于2001年将细胞形态学与临床 、细胞遗传学、免疫学和分子生物学等特征相结合， 以确定特殊的疾病类型，从而为治疗和预后判断提供 更有价值的资料。 WHO分型（2008）修订版：结合近年来恶性血液病 研究中取得的最新进展 诊断白血病的原始细胞下限为20%，并将AML和 ALL区分为独特的临床和生物学亚型AML的WHO分型伴再现性遗传学异常的AML 伴多系发育异常的AML 继发于MDS；无MDS病史

3、 治疗相关性AML 烷化剂相关；拓扑异构酶抑制剂相关；其它 无法分类的AML髓细胞肉瘤 Downs综合征相关AML伴再现性遗传学异常的AMLAML with t(8;21)(q22;q22)RUNX1-RUNX1T1 AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)CBFB-MYH11 APL with t(15;17)(q22;q12)PML-RARA AML with t(9;11)(p22;q23)MLLT3-MLL AML with t(6;9)(p23;q34)DEK-NUP214 AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)RP

4、N1-EVI1 AML -M7 with t(1;22)(p13;q13)RBM15-MKL1 ? AML with mutated NPM1 ? AML with mutated CEBPA通常AML的诊断标准，原始细胞比例为20%，但如果t(8;21)、t(15;17) 或inv(16)阳性，则不论原始细胞比例为多少，白血病诊断成立vB-ALL细胞遗传学亚型t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL t(v;11q23)如t(4;11) 如MLL/AF4 t(12;21(p12;q32)TEL/AML1 t(1;19)(q23;p13) E2A/PBX1 超二倍体核型 亚二倍体核型t

5、(5;14)(q31;q32)IL3-IGH vT-ALL伴再现性遗传学异常的ALL急性髓细胞白血病（AML）AML常见染色体异常t(8;21)10% t(15;17)8% inv(16)/t(16;16)5-10% 11q23异常3-5%3045205单一异常：45% 2种异常：55%-5/5q-；-7/7q-；8；-Y；+11；+13；+21; +223q26； del(9q)t(6;9)； t(9;22)等核心结合因子（CBF）相关AML包括t(8;21)(q22;q22)及inv(16)(p13;q22)/ t(16;16) AML 占成人初治AML的15-20%，CR率高，预后相对较

6、好 参与CBF-AML发病的遗传学异常：v基因突变：c- KIT, FLT3, JAK2 ,RAS 基因v抑癌基因的单倍体剂量不足：9q-TLE1和TLE4：t(8;21)q22;q22) vMN1异常高表达： inv(16)(p13;q22)-AML 仍有40-50%患者出现复发，影响因素可能有：vAML1/ETO融合基因不同剪接异构体（如AML1-ETO9a异构体)vc-KIT等基因的突变t(8;21)(q22;q22)见于约10%AML及40-50%的AML-M2，化疗CR率高 ，EFS长，预后相对较好 RQ-PCR动态检测AML1/ETO拷贝数的意义v治疗后拷贝数显著减少往往提示患者预

7、后良好 v拷贝数超过初诊时的1%则提示高复发风险 20%-30%伴t(8;21)的AML有c-KIT突变，复发率增高遗传学特点 v75%患者伴有性染色体丢失及del(9q)等附加染色体异常 v伴性染色体丢失不影响预后，伴del(9q)提示预后不良 AML1基因(21号)与ETO基因(8号) 融合, 形成了位于8 号 染色体上的AML1-ETO 融合基因 与野生型AML1蛋白竞争性结合CBF及其靶基因启动子 区序列从而抑制野生型AML1功能 募集N-CoR、HDAC等转录共抑制复合物从而抑制造血 调控基因的表达，最终导致髓系细胞分化受阻t(8;21)(q22;q22)致病机制CBF CBF AM

8、L-M2 t(8;21)(q22;q22),9q-,-Y伴t(8;21)(q22;q22)AML患者c-KIT突变 和JAK2V617F突变的检测与预后价值 检测78例伴t(8;21)M2患者中c-kit突变和JAK2 V617Fv27例(34.6%)检出c-kit突变v6例(7.7%)检出JAK2 V617F c-kit/JAK2V617F突变型患者的WBC高于野生型 (P0.05) 突变阳性患者的复发率高，预后较差vc-kit/JAK2 V617F突变组患者的2年持续CR率低于野生型组 (26.7% vs. 56.1%，P0.05)t(8;21)(q22;q22)的伴随异常：del(9q-

9、) 10%D的t(8;21)(q22;q22)AML可检出del(9q-) 共同缺失区域位于9q21.329q21.33上的2.4Mb区域v13个已知基因： TLE-1, TLE-4, FRMD3, UBQLN1, GKAP42, KIF27, HNRPK, SLC28A3, RMI1 (Q9H9A7), NTRK2，RASEF, C9orf103和C9orf64 Knock-in和Knock-out证实TLE-1和TLE-4是del(9q-) 靶基因 TLE-1和TLE-4具有抑癌基因的功能 单倍体剂量不足（haploinsufficiency）是其参与发病的主 要机制Blood, 2008

10、, 111： 4338-4347inv(16)(p13;q22)/t(16;16)(p13;q22)见于约5%AML、20%AML-M4及100%AML-M4Eo遗传学特点：v因16号染色体较小及带型的限制，常规核型分析容易漏诊 v常伴继发性异常：+8，+21，+22v有典型形态学改变及常见继发性异常的患者必须行FISH或PCR检 测CBF/MYH11融合基因v部分患者亦存在KIT突变，复发率增高、预后欠佳 CBF/MYH11融合蛋白与MYH11蛋白的尾部形成同源 二聚体或多聚体，以显性负的方式抑制野生型AML1的 转录活性 化疗敏感，预后相对好，易发生CNSLAML-M4Eo 骨髓象AML-

11、M4Eo +8,inv(16)t(15;17)(q22;q12)见于8-10%AML对全反式维甲酸敏感，生存期长分子生物学特征： v易位形成PML/RAR融合基因，是APL特异性的分子生 物学标志 v与野生型RAR竞争性结合RXR，从而阻断早幼粒细胞的分化 vPML/RAR对APL诊断具有高度特异性，也是APL治疗 的分子生物学基础 AML-M3 +8, t(15;17) AML-M3 t(11;17)t(15;17)(q22;q12)常见变异易位及ATRA疗效17q22(RARA)4q12 FIP1L15q35 NMP111q13 NuMA1 15q22 PML17q11 STAT5b17q

12、24 PRKAR1A17q11 PLZF ATRA敏感 ATRA耐药 ATRA相对耐药 对ATRA敏感性未定 涉及MLL基因的染色体异常流行病学：见于约5%AML，与单核细胞白血病 有特别的联系 遗传学特点： v11q23上受累的基因是MLL，其断裂点主要位于8.3kb的断 裂点集簇区(BCR) v易位的伙伴基因常不固定 v目前报道的涉及MLL的染色体易位有104种，已经明确的 MLL伙伴基因有64种 v除t(9;11)外的累及MLL的易位预后多不佳涉及MLL易位的染色体断裂点的分布t(9;11)t(10;11)t(11;17)t(11;19)累及11p15的染色体易位遗传学特点 vNUP98

13、易位的伙伴基因亦不固定，目前 报道的NUP98伙伴基因有25种v伙伴基因分两大类：同源盒家族基因 (HOX)及非同源盒基因家族基因 预后意义 v呈侵袭性过程，治疗效果多不佳 涉及NUP98的易位及其对手基因inv(11)t(7;11)t(11;12)(p15;q13)NUP98-HOXC11t(3;11)(q29q23;p15) NUP98-IQCGt(16;21) (p11;q22)-AML的临床特点v 多见于M4 或M5 v 发生率低于1% v 病情进展快，CR率低，复发率高，中位生存期22个月v 可见红细胞吞噬现象 分子生物学特征：形成FUS/ERG融合基因累及3q26的染色体异常见于A

14、PL以外的各种AML亚型 多种变异型 vt(3;3)(q21;q26) vt(3;7)(q21;q26) vinv(3)(q21q26)等 重排导致3q26的EVI1基因表达异常上调 缓解率低、复发率高，预后较差 可检测到由EVI1与位于其上游约2kb处的MDS1基 因形成的融合性剪接异构体（EVI1-MDS1）的表达伴有EVI1pos/EVI1-MDS1neg的AML预后尤其差 累及3q26的染色体异常其他少见的染色体易位t(9;22)(q34;q11)：0.5-1%的AML，可检出BCR-ABL融 合基因，多见于M0、M1或M2亚型，预后不佳 t(6;9) (p23;q34)：约1% AM

15、L ，可检出DEK-CAN融合 基因，预后不良 累及MOZ的染色体易位 t(8;16)(p11;p13) ：MOZ-CBP融合基因，多见于M4和M5亚型 ，骨髓易见吞噬红细胞现象，预后不佳 inv(8)(p11q13):MOZ-TIF2融合基因 t(8;22)(p11;q13):MOZ-p300融合基因。 t(3;5)(q25;q35)：NPM1-MLF1融合基因，多见于由 MDS转化的AML，活检易见多系病态造血，预后不良 。 AML中和FAB亚型不相关的核型异常+8(8%)、-7/7q-(7%)、+21(1-2%)、+11(1%)、 +13(1%)、 -5/5q-、 -20/20q- +11：显示干/祖细胞表型（HLA-DR和CD34阳性）， 可见MLL-PTD，治疗效果差 +13：表达髓系和T系抗原，多见于M0和M1，呈手镜 样或小原淋样细胞，CR率低，中位生存期9.5个月AML的分子遗传学异常尽管细胞遗传学技术有了显著的进步，FISH的应用 进一步提高了异常核型的检出率，仍有大约45的 患者不能检出核型异常 近年来，分子遗传学研究的进展使得大多数AML可 检出基因水平的异常，如Flt-3的内部串联重复或点 突变、CEBP基因及NPM基因的突变等FLT3 突变 流行病学：占正常核型-AML的25-40% 突变类型：内部串联重复 (ITD)酪