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1、药品不良反应报告的 评价方法与步骤国家药品不良反应监测中心 邓培媛 2007年6月药品不良反应报告的评价方法与步骤vADR报告评价的目的vADR报告的主要评价方法vADR/ADE个例报表关联度分析评价 程序v目前存在的问题及对策ADR报告评价的目的v不良事件/药物不良事件（adverse event, AE/adverse drug event，ADE）v不良事件是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，若 发生于药物治疗期间则称为药物不良事件，但该事件并非一 定与用药有因果关系。这一概念在药物，特别是新药的安全 性评价中具有实际意义。因为在很多情况下，药物不良事件 与用药虽然在时间上相关联，但
2、因果关系并不能马上确立。v为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的 原则，对有重要意义的ADE也要进行监测，其中能够明确事 件与怀疑药品存在因果关系者定性为药品不良反应（ adverse drug reaction ADR）v不良事件与药品不良反应的关系v报表关联性评价是根据报表提供的信息量、信息的 准确与完善程度及其可利用价值，确定纳入信息统计 的等级标准，将报表纳入等级分类的过程。v对定性为ADR的病例可进一步纳入ADR信息提取 与利用程序；v对定性为ADE的病例有些也需要进行进一步的监测ADR报告评价的目的AEADEADR用药期间因果关系药品不良反应因果关系评价，及其评 价信
3、号的可靠程度是ADR监测工作的重要内容。目前世界上使用的ADR因果关 系评价方法有20多种，其中Karch和 Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则，以下重点介绍。因果关系评价方法因果关系评价方法v总体判断法：主要凭临床经验作判断的方法。v综合分析推理法 也称为树型分析法Karch和Lasagna评价方法WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方 法我国的五项分析法v计分推算法（即法国的归因系统）v概率化方法：贝叶斯不良反应诊断法 该方法将因果关系的关联度程度分为肯定 、很可能、可能、条件、可疑五级。我国原卫生部药品不良反应监测中心拟定 的方法，以及澳大利亚、瑞典、新西兰等 国的
4、评定方法，都是在此方法基础上发展 而来。 本法所用五级标准如下：Karch和Lasagna评价方法Karch和Lasagna评价方法v肯定：用药以来的时间顺序是合理的； 该反应与已 知的药物不良反应相符合（有类似文献报道）；停药后 反应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）；v 很可能：时间顺序合理； 该反应与已知的药物不良 反应相符合；停药后反应停止； 反应无法用病人疾病 来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的 结果v可能： 时间顺序合理；与已知药物不良反应符合； 但原患疾病或其它治疗也可造成这样的结果；v条件： 时间顺序合理； 与已知药物不良反应仅有一 定的相符性；又不能合理
5、地以原患疾病来解释；v可疑： 不符合上述各项标准。计分推算法（即法国的归因系统）是 否 不知道 记分该反应以前是否已有报告 1 0 0 本ADR是否在使用所疑药物后出现 2 1 0 当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后 1 0 0不良反应是否改善 再次服用所疑药物，ADR是否再出现 2 1 0 是否有其他原因（药物之外）引起这种反应 1 2 0 当给安慰剂这种反应是否能再出现 1 1 0 是否测定过血（或其他体液）的药物浓度 1 0 0是已知的中毒浓度 当增大药物剂量，反应是否加重 1 0 0当减少药物剂量，反应是否减轻 病人以前用过相同或类似的药物 1 0 0是否也有相似的反应 该不良反应是
6、否有客观检查，予以确认 1 0 0总分 9分： 肯定有关 (defintite) 总分 5 8分：很可能有关 (probabe) 总分1 4分：可能有关 (possible) 总分 0分： 可疑 (doubtful)本法在病例分析时，对时间顺序，是否已有类似反应的资料等基本问题 都予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分因果关系评价方法因果关系评价方法v 贝叶斯不良反应诊断法（Bayesian Adverse Reaction Diagnostic Instrument，简 称Bayes）本法用于评定发生不良事件中可疑药物引 起的概率相对于其它因素引起的概率的大小 间接
7、判断事件与可疑药品之间的关联度。 Bayes方法的问世引人瞩目，但由于其计算复 杂，至今难在常规工作中被接受。vWHO国际药品不良反应监测合作中心建 议使用的方法：该方法是根据“药品”和 “不良事件”的关系程度，运用综合分析 方法，将药品和不良反应分为肯定、很 可能、可能、不可能、未评价、无法评 价六个等级。v 目前我国使用的因果关系评价方法即 属于此类因果关系评价方法因果关系评价方法因果关系评价方法因果关系评价方法 我国我国ADRADR报告的规范要求报告的规范要求vv国家中心国家中心20032003年组织年组织 部分省中心编写，部分省中心编写，20052005 年年 9 9月正式发布月正式发
8、布vv 规范报告工作，提出规范报告工作，提出 基本评价要求，使基本评价要求，使ADRADR 报告质量进一步提高报告质量进一步提高我国我国ADRADR报告的规范要求报告的规范要求 药品不良反应报告和监测工作手册相关章节介绍第四章 药品不良反应报告与评价v一、药品不良反应报告表填写要求v二、报告程序 范围 时限要求v三、ADR报告的收集 分析与评价我国我国ADRADR报告的规范要求报告的规范要求 药品不良反应报告和监测工作手册相关章节介绍v(一) 一般病例报告处理规范v1. ADR报告的接收 v2.ADR报告的分析与评价v3.病例报告的录入与上报 v4.ADR报告表的存档及管理 我国我国ADRAD
9、R报告的规范要求报告的规范要求 药品不良反应报告和监测工作手册相关章节介绍ADR报告的分析与评价v一级评价：即报告人和/或报告单位的评价意见。其中 医疗单位为临床医师、药师、护师等填报人提出的自己 的评价意见；报告单位是指医疗单位ADR小组、生产、 经营企业的评价意见；需注意的是报告单位要有统一的 负责人或联络员签名，以利工作联系和信息反馈。v二级评价：省级ADR监测中心的评价意见。v三级评价：国家ADR监测中心的评价意见。我国我国ADRADR报告的规范要求报告的规范要求 药品不良反应报告和监测工作手册相关章节介绍ADR报告的分析与评价v严格地讲，每一级的评价意见仅仅是对报告 表与怀疑药品间进
10、行的关联性评价，也可以说 暂时的分类，对于药品安全性的因果评价应依 赖于药物流行病学研究、大样本数据资料的分 析，但个例评价是所有工作的基础，是非常重 要的工作环节。我国我国ADRADR报告的规范要求报告的规范要求 药品不良反应报告和监测工作手册相关章节介绍ADR报告的分析与评价 （1）省级ADR监测中心v省ADR监测中心评价工作包括三个环节 ：对病例报告逐一进行评价评价工作质量保障措施评价意见信息向报告单位的反馈因果关系评价方法因果关系评价方法 我国我国ADRADR报告的规范要求报告的规范要求我国关联性评价方法：依据药品不良反 应/事件报告资料，对5条分析意见作出 选择（即“不良反应/事件分
11、析”项），进 而在6级关联性评价等级中作出选择； 具体分级为肯定、很可能、可能、可能 无关、待评价、无法评价因果关系评价方法因果关系评价方法 我国我国ADRADR报告的规范要求报告的规范要求5条不良反应分析内容 ：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系 ；反应是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后反应是否消失或减轻；再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；反应是否可用并用药物的作用、患者病情的 进展其它治疗施来解释评评价分类类12345肯定很可能可能？ 可能？可能无关？ 待评评价缺乏必须须信息，需要补补充材料才能评评价 无法评评价缺乏必须须信息并无法获获得补补充资资料依据5条分析选择结果作
12、出关联性评价因果关系评价方法因果关系评价方法 我国我国ADRADR报告的规范要求报告的规范要求vADR严重程度分级 对每个病例报告进行ADR严重程度分级，按轻、 中、重度三级分类：轻度：指轻微的反应，症状不发展，一般无需 治疗。中度：指ADR症状明显，重要器官或系统有中 度损害。重度：指重要器官或系统功能有严重损害，缩 短或危及生命。 ADR/ADE个例报表 关联度分析评价程序v开展报表质量评价的必要性v总体原则v病例分析原则v评价内容v思维路径v综合分析v纳入分类管理开展报表质量评价的必要性v事业发展的需要v社会需求增长的需要v工作深化 技术标准提高的需 要社会需求增长的需要vADR监测是药
13、品安全监管体系的前沿哨兵 亮菌甲素事件：磺胺酏剂事件再现！ 欣弗事件：波及全国10多个省v决策部门对ADR监测提出更高的工作要求v公众对药品信息需求提高 要求做到及时 准确 透明v媒体极其关注工作深化 技术标准提高的需要v报告体系累计数量快速增长，已突破60万份 ，要求对报告体系收集的不良反应病例进行及 时分析评价，定期汇总提出安全性监测的建议 ；v要求在动态监测中尽早发现或挖掘出ADR预警 信号，已达到早期预警防止药害事件蔓延；v要求及时准确的对发生的ADR病例报告进行评 价v而有效信息资料的提取，主要依赖于报表数 据库中每份报告所报内容的真实、完整及其数 量的累计工作深化 技术标准提高的需
14、要v强调个例病例报告质量的重要性纳入数据库的每一份报告的质量，在最终进 行数据统计分析时都将会影响到ADR信号的发 掘、提取和结果的确认；报表质量的优劣是关系到整个监测工作水平 和质量的基础；报表的质量和关联性评价工作是不良反应监 测工作的基础工作、核心任务。开展报表质量评价的必要性准确 客观与科学的ADR信息资料v是药品监督管理部门制定安全监管措施的重 要依据v是医疗卫生人员正确用药合理用药的必要参 考v是构建公众用药安全屏障的具体体现。v重视报表质量是我们共同的责任总 体 原 则v依照药品不良反应报告和监测管理 办法第十四条，核查药品不良反应/ 事件报告表的填报内容是否符合真实 、完整、准
15、确的要求。ADR因果关系分析原则v时间方面的联系是否密切v是否具有联系的一贯性v联系的特异性v联系强度 v是否存在剂量反应关系 v有否其它原因或混杂因素关联性评价标准v肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以 后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫 状态某些ADR反应可出现在停药数天以后）；再 次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试 验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患 疾病等其它混杂因素影响。v很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽 然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应 发生的可能性。关联性评价标准v可能：用药与反应发生时间关系密切，同 时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一 种，或原患疾病病情进展因素不能除外。v
