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1、扎托布洛芬的合成设计一简介布洛芬 (ibuprofen，IBu) 是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，广泛用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等。扎托布洛芬(zaltoprofen)是其中一种强效消炎、镇痛药，由日本 Nippon Chemiphar公司开发，1993年在日本首次上市，主要用于治疗疼痛和类风湿关节炎等骨骼肌肉系统病变。因其抗炎效果好， 镇痛作用强，副作用小而受到医药界好评。二药理作用及临床应用布洛芬通过抑制环氧合酶， 减少前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎作用， 通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。其用于治疗痛经的机制， 可能是应用其对前列腺素的抑制， 使子宫内压下降、 宫缩减少的
2、作用。 用于治疗痛风， 但不能纠正高尿酸血症。 此外，布洛芬还对胃、 肾组织原型 (生理性 ) 环氧合酶有抑制作用1。1. 镇痛在对222名患者进行的一次随机、双盲、多中心临床研中。以单剂量服用布洛芬400mg 或扑热息痛 1000mg 后的疼痛强度评估为主要疗效评估指标，14天后进行功能障碍和患者整体评估。 首次服药后 6h，布洛芬组的疼痛强度差异总和显着高于扑热息痛组 (P=0046)。从服药第 1天起，布洛芬组的疼痛强度持续降低，且显着低于扑热息痛组 (P005)。患者功能障碍评估使用WOMAC方法； WOMAC每一亚评分，如：僵硬 (P0002)，疼痛 (P0001)，生理功能指标 (
3、P0002)，疗效持续 2周，布洛芬组显着性优于扑热息痛组。结果可以看出，IPSO 研究显示对于治疗骨关节炎疼痛，布洛芬单剂量400 mg和多剂量 (1200mg d)治疗14天要比扑热息痛单剂量 1000mg 多剂量 (3000mgd) 都更加有效。因为布洛芬和扑热息痛有相似的耐受性，该研究显示治疗骨关节炎疼痛，疗程14天，布洛芬的疗效 /耐受性比优于扑热息痛2。2. 抗炎、抗风湿布洛芬对类风湿性关节炎、 强直性脊椎炎、 髋关节炎、 膝关节炎、 腰椎综合征、踝关节变形有效2。屈桂秋报道，布洛芬缓释药绵能有效减轻牙龈炎症，抑制牙周袋的形成和附着水平的丧失，可作为成人牙周炎的辅助治疗手段3。3.
4、 治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热高霞对儿科上呼吸道感染高热患儿100例的治疗结果显示，布洛芬混悬液组51例显效 28例(5490) ，有效 16例(3137%) ，无效 7例(1373%)，总有效率8627。布洛芬起效快， 1h后体温明显下降， 持续8h退热；还具有抗感染作用，可使机体的炎性反应和抗炎性反应取得平衡，体温恢复正常，且不良反应小4。4. 治疗新生儿寒冷损伤综合征新生儿寒冷损伤综合征由低温、感染、饥饿和早产等多种因素引起，主要表现为低体温，皮肤和皮下脂肪变硬、 水肿，重者合并多脏器功能损害， 病死率高。孙金枝证实，布洛芬治疗新生儿寒冷损伤综合征疗效显着，不良反应少5。5. 治疗早
5、产儿动脉导管未闭(PDA) 近年来，国内、外使用布洛芬治疗早产儿PDA 的试验结果表明， 它不影响脑、肠系膜和肾脏血流。沈颖等观察口服布洛芬治疗早产儿PDA 的疗效， 21例均为超低或极低体重儿， 结果总有效率为 61.90%，闭管失败 8例(38.10%) ，发生PDA 重新开放3例(23.08%)6。三. 合成路线以邻氯苯乙酮和苯硫酚为起始原料，经Ullmann缩合、 Willgerodt重排、闭环等反应合成母环中间体， 然后通过 Friedel-Crafts酰基化、l,2- 芳香基重排引入侧链异丙酸，得到母环，再引入侧链异丙酸7。四. 实验流程1向2L四口反应瓶依次加入邻氯苯乙酮195m
6、l(1.5mol) 、苯硫酚198mL(1.95mo1)、醋酸铜 15g、铜粉1.5g 和异戊醇 360ml，搅拌升温， 90时缓慢加入碳酸钾 300 g(2.175mol) ，升温至 l30 反应 15h。冷却至室温，加入乙酸乙酯，有机层分别用 5% NaOH 、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，乙醇重结晶，得黄色固体2. 将上一步所得黄色固体，硫64g(2mol) 和吗啉220ml投入反应瓶中，搅拌回流5h，加入95% 乙醇900ml，抽滤，得棕红色固体，无水乙醇洗涤，得黄色固体粉末。3向反应瓶中依次加入 95% 乙醇1500ml，上一步所得黄色粉末，NaOH193g(4.8mol)和水500m
7、l， 搅拌回流 14h。 蒸除溶剂，加入 1500ml冰水，用20%盐酸水溶液调 pH=1 ，析出固体，过滤，水洗，60% 乙醇重结晶，得浅黄色固体。4. 将PPA780ml ，磷酸195ml投入反应瓶中， 混合升温至 90，机械搅拌下分批加入上一步所得浅黄色固体保温反应6h，缓慢倾入冰水中， 搅拌析出固体， 过滤，95% 乙醇重结晶，得黄褐色固体。5. 向反应瓶依次投入 CH2Cl2500ml，AlCl3 161g(0.6mol)，搅拌， 0 下缓慢加入上一步所得黄褐色固体，保温0.5h ，控制 0以下，滴加 2- 氯丙酰氯48ml(0.48mol) 和CH2Cl260ml的混合溶液。滴毕室
8、温反应0.5h，加热回流 30h，冷却至室温，倾入冰稀盐酸中，用CH2Cl2提取2次，合并有机相， 5%NaHCO洗涤，饱和食盐水洗涤 , 干燥，丙酮重结晶，得淡黄色固体粉末。6将上一步所得固体粉末入到甲醇l100ml 中，加入原甲酸三甲酯235g(2.2mol) ， 甲磺酸 37.9ml(0.58mol)， 室温搅拌 2h，加热回流 25h， 析出固体，过滤，乙醚洗涤，得黄色固体粉末。7. 将上一步实验所得黄色固体粉末，ZnBr5.2g(0.023mol) ，甲苯 1000ml置入反应瓶中，搅拌，加热回流3h，过滤，水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，得淡黄色油状物。8. 将上一步所得油状物和
9、20%NaOH700ml(3.5mol) 于烧瓶中加热回流 4h，冷却，用 10% 硫酸调 pH 值呈酸性， CH2Cl2提取，水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩。加入47%HBr290ml 和醋酸 290ml，回流6h，浓缩反应物， 用20%NaOH调pH=l4，甲苯提取，水层浓盐酸中和，得深黄色固体。依次用苯酚、乙酸乙酯、环己胺和二氯甲烷- 己烷重结晶，得白色晶体7。五总结展望总的说来， 在过去的数十年中， 临床实验和规范的临床研究表明，布洛芬有极佳的风险 - 收益比，非常适合作为 OTC 止痛剂。所以，当我国 1999年7月24日国家药品监督管理局公布的国家非处方药目录时，在第一批西药名单中
10、， 布洛芬赫然位列第一，并且成为最早突破10亿美元的解热镇痛药，具有广阔的应用前景。但其在发挥疗效的同时，也会产生一般非甾体抗炎药所具有的胃肠道不良反应；另外由于 IBu的生物半衰期较短，维持治疗浓度需频繁用药，因而进一步增加了该药的胃肠道反应，如腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻、消化道溃疡等，甚至导致胃肠道出血， 同时也增加了肾脏的损害作用。为此人们一直致力于该药新制剂和制剂新技术等方面进行研究，并取得了较大进展。 尤其是对关于纳米混悬剂、脂质纳米囊、电子仿丝膜等新型制剂的研究8参考文献1 杨宝峰 . 药理学 M. 第6版. 北京: 人民卫生出版社 .2003.160-179 。2Alhas
11、hemi J,Alotaibi Q,et a1.Analgesic effects of intravenous paracetarnol vsibuprofen after cesarean section:A-706J.European Journal of Anaesthesiology,2006,23:83 3 屈桂秋 , 杨偶爱 , 刘桦. 布洛芬的临床镇痛抗风湿作用J. 首都医药,1999.20(1):634. 4 高霞. 布洛芬混悬滴剂治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热疗效观察J.实用儿科临床杂志 ,2008,23(9):718. 5 孙金枝 . 口服布洛芬治疗新生儿寒冷损伤综合征J.实用儿科临床杂志,2008,23(10):784. 6 沈颖, 孙艳. 口服布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭21例J.河北医药,2008,23(10):784. 7 刘文涛 , 郑德强 , 毋立华，王长斌 . 孙利民扎托布洛芬的合成工艺改进J. 食品与药品 ,2010,12(5):171-173. 8 张莉, 李挺, 陈莉, 李丽, 齐刚. 布洛芬新制剂及新技术研究进展J.中国新药杂志， 2006,15(12):952-956.
