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1、P L 特邀专题报告P L l 内分泌代谢病的若干进展与总体发展趋势上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市内分泌代谢病研究所( 2 0 0 0 2 5 )罗敏近年来，由于分子生物学在理论、方法学等方面的迅速发展，内分泌代谢病领域随之也迅猛发展，硕果累累，现将其最新、尚未经常提及方面的若干进展，作一简要汇报。一、甲状腺疾病的若干研究进展 ( 一) 自身免疫性甲状腺疾病( A I T D ) 的相关基因( 位点) 的研究现状1 国内外都对甲状腺疾病的易感基因作了广泛的研究。已发现人白细胞抗原( H L A ) 一I I 类基因、细胞毒性T 淋巴细胞抗原4 ( C T L A 一4 ) 基因、促甲状腺
2、素受体( T S H 2 R ) 基因和甲状腺球蛋白( T g )基因等多个基因与G D 存在一定的联系。来自英国的研究表明，D R B l 0 3 一D Q m 0 2 一D Q A l + 0 5 0 1 是G r a v e s 病( G D ) 的易感基因。2 V a i d y a 等的研究结果认为，C T I A 一4 基因多态性与G D 患者的甲状腺相关性眼病( T A O ) 的发病 及严重程度相关。K i n j o 等的研究进一步证实了C T L A 一4 与G D 发病及病情缓解的相关( K i n j oY JC l i nE n d o c r i n o lM e
3、t a b ，2 0 0 2 ，8 7 ：2 5 9 3 ) 。3 国内南方基因中心黄薇等与中国医大滕卫平教授合作在中国人群中，全基因组筛查G D 相关基因研究中发现，染色体5 q 3 1 区中有两个位点与G D 易感性相关( L D D 值分别为2 8 和2 3 ) 。上海瑞金医院 疾病基因组重点实验室的宋怀东教授与山东济南赵家军等教授合作在此研究的基础上，在该位点作了候选基因S N P 检测，也进一步发现以上基因可能与G D 发病有关，已达到国际领先水平。4 上海市内分泌代谢病研究所克隆出一个新的甲状腺激素反应蛋白( T R P 1 ) 基因并直接受甲状腺激素的调控，其异常表达可能是甲减性
4、脑发育障碍发生的分子机制之一。( 二) 自身免疫性甲状腺疾病( A I T D ) 的临床研究若干进展1 亚临床甲减的临床研究若干进展对美国一个地区2 5 0 0 0 人口的调查结果显示，亚甲减的患病率是8 5 ；美国F r a m i n g h a l n 队列研究报告为：女性1 3 ，男性5 7 ；英国W h i c k h a m 前瞻性研究报告：女性7 5 ，男性2 8 。我国中国医科大学、北京大学第一医院也对产后甲状腺炎( P P T ) 和亚临床甲减的流行病学特点作了一系列的研究。2 妊娠期促甲状腺激素( T S H ) 和甲状腺过氧化物酶抗体( 耶O A b ) 测定研究进展和
5、临床意义。T S H 与T P O 抗体测定在自身免疫性甲状腺疾病中的I 艋床意义：体内T P O 抗体出现是一种病理状态；是T S H 升高和发生甲状腺功能减退的早期标志物；在T P O 抗体和T S H 水平同时升高的病人中，每年有5 新发生甲状腺功能减退( A d a p t e df r o m ：D e m e r sL M ，S p e n c e rC A T h y r o i d2 0 0 3 ：1 3 ：4 9 ) 。 轻度甲状腺功能减退的临床生化和定义：轻度甲状腺功能减退( 又称亚临床甲减) ：即在F r 4 水平正常的情况下T S H 升高( M DD a n e s
6、e ，e ta 1 J A M A1 9 9 6 ；2 7 6 ：2 8 5 2 9 2 ) 。“正常范围”的T S H 水平如何评估：正常人群中的T S H 分布的数学模型呈偏态分布，高值处有较长拖尾；数据经l o g 换算后，呈正态分布；碘缺乏地区人群均值il 5m I U L ( 范围：0 3 。4 0m l U m L ) ；但是数据显示，在T S H 2 0m l U m L 的人群中尤其是伴有T P O A b 升高的，在今后二十年中的发生甲减 一1 一的相对比数比增高( W h i c k h a mS t u d y ) ；T S H 为“正常高值”( 2 0 4 0m I U
7、 L ) 的个体比“正常低值”( O 4 。1 9 9m I U m L ) ，者更有可能为T P O A b 阳性或高血脂；大多数健康甲状腺功能正常的个体( i9 5 ) T S H 6m I U L ；在高T S H 水平的孕妇中，胎儿死亡率显著升高；其它妊娠合并征在高T S H 水平的孕妇中并无显著增多( A d a p t e df r o m ： W CA l l a ne ta 1 J M e d i c a lS c r e e n i n g2 0 0 0 ；7 ：1 2 7 1 3 0 ) 。小结：血清T S H 水平升高与胎儿死亡率升高相关；但必须认清一点：该研究尚未证实高
8、T S H 水平和胎儿死亡率之间有因果关系。同时该研究也未论证甲减充分治疗是否可避免这一合并征。但作者仍然作了以下论断：很明显孕母甲减的筛选和治疗尚待提高；必须对孕妇进行常规T S H 检测，为增加妊娠成功率及改善孕母健康的可能途径( A d a p t e df r o m ：W CA l l a ne ta 1 J M e d i c a lS c r e e n i n g2 0 0 0 ；7 ：1 2 7 1 3 0 ) 。妊娠甲减的临床处理：T S H 测定的重要性；优化甲状腺素替代治疗，妊娠前将T S H 控制在2 5t d U m L 以下；在孕早三月内测定T S H 水平；调整
9、T 4 剂量保持血清T S H 8 0 ；P P T 可表现为甲减，甲亢，或甲亢之后出现的甲减( AS t a g n a r o G r e e n JC l i nE n d oM e t a b o l 2 0 0 2 ；4 0 4 2 4 0 4 7 、AS t a g n a r o G r e e na n dDG l i n o e r B e s tP r a c t i c e R e s e a r c hC l i n i c a lE n d o c r i n o l o g y & M e t a b o l i s m2 0 0 4 ；1 8 ：3 0 3 3 1
10、 6 ) 。T P O A b 和产后甲状腺疾病( P P T D ) 的关系：T P O A b 是筛选P F F 很好的预测指标；T P O A b 抗体水平在双相病程( 先甲亢后甲减) 的P P T 及只以甲减为表现的P P T 中很高，而在以甲亢为主的P P T 和甲 一2 一状腺功能正常的群体中则很低( S BN o h re ta 1 JC l i nE n d oM e t a b 0 1 2 0 0 0 ；8 5 ：3 1 9 1 3 1 9 8 ) oT P O A b 和流产：流产可包括很多因素；大约1 3 的妊娠以流产告终；大多数流产发生于第一次停经前M o s tm i
11、 s c a r r i a g eo c c U r s # o rt ot h ef i r s tm i s s e dm e n s e s ；大约只有1 0 的自发流产有临床表现；甲亢甲减都与流产增加有关；对基础疾病治疗纠正甲状腺功能后，这种相关性消失；最近，P o p p e 和G l i n o e r 总结了1 3 项有关甲状腺自身免疫相关性疾病( T A I ) 和流产的相关研究( KP o p p l ea n dDG l i n o e r H u mR e p r oU p d a t e 2 0 0 3 ：1 4 9 1 6 1 、AS t a g n a r o G
12、 r e e na n dDG l i n o e r B e s tP r a c t i c e & R e s e a r c hC l i n i c a lE n d o c r i n o l o g y &M e t a b o l i s m2 0 0 4 ；1 8 ：1 6 7 1 8 1 ) 。有关耵，o A b 和流产的研究荟萃：除了两例研究外，所有报道都一致认为无临床甲状腺功能异常一T A I 与流产率升高有显著相关；在这1 l 项研究中，抗体阳性组中流产率高出抗体阴性组I 7 6 5 倍( A d a p t e df r o m ：KP o p p ea n dDG
13、 l i n o e r H u mR e p r oU p d a t e 2 0 0 3 ；1 4 9 1 6 1 D e t a i l sf o rs t u d yr e f e r e n c e sc a nb ef o u n di nt h i sa r t i c l e ) o T P O A b 和辅助生殖技术( A R T ) ：T P O A b 阳性的妇女在A R T 第一个c y c l e 前肿一A b 阳性，流产率达 5 0 。 ( 三) 对G r a v e s 眼病( G O ) 的治疗对G r a v e s 眼病( G o ) 的治疗，国外提出了一些
14、新的观点，如肉毒杆菌毒索A 局部注射以及尚未应用于临床的细胞因子拮抗剂、过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂，具有一定的应用前景( K i k k a w aD O ，e ta 1 A mJO p h t h a t m o l2 0 0 3 ，1 3 5 ：4 2 7 ) 。二、肾上腺疾病若干进展一肾上腺类固醇激素的异位表达( 一) 肾上腺类固醇激素在神经系统中异位表达新近发现，在中枢及外周神经组织均有类固醇激素的合成即n e u r o s m r o i d s ，这些激素主要包括：孕酮、D H E A 及其硫酸盐、还原产物，它们以旁分泌方式在神经系统发挥局部作用，有关类固醇激素合成相关酶在
15、神经系统表达情况的研究主要集中在啮齿目动物。研究发现在啮齿目动物神经系统中表达的酶包括：C Y P l I A ，C Y P l I B l ，C Y P l l l 3 2 ，C Y P l 7 ，C Y P l 9 ，3 H S D ，1 7 H S D ，5 a 一还原酶以及3 8 一H S D ，但至今尚未发现有2 l 一羟化酶的表达，这表明神经系统不能合成肾上腺类固醇激素。( 二) 肾上腺类固醇激素在心血管系统中的异位表达 研究发现一些与类固醇合成有关的酶在人的心血管组织也有表达，其中C Y P l l A 、3 H S D 、C Y P 2 1 在人心脏的各个部位均有表达，C Y
16、P l B l 在除心室外的其他部位均有表达，而C Y P l1 8 2 只在成人动脉及胎心表达。C Y P l 7 在人心脏组织未见表达，所有这些表明心脏组织可以合成肾上腺酮和去氧皮质酮而不能合成皮质醇和醛固酮。此外，上述酶在心脏组织的表达水平很低，仅为肾上腺的0 1 ，这表明心脏所合成的类固醇激素只在局部以旁分泌或自分泌的方式发挥作用，而对血中类固醇激素的生理水平无影响。( 三) 有关3 8 一羟类固醇脱氢酶( 3 v H S D ) 的相关性研究进展3 8 一H S D 催化5 3 一h y d r o x y s t e r o i dp r e c u r s o r s 发生氧化和异构化生成4 一k e t o s t e m i d s 。这是所有有活性类固醇激素合成的必经途径。3 1 3 一H S D 有两种亚型( t y p eI 、I I ) 。人类t y p eI 在胎
