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1、徐徐萍萍 北京大学药学院药物化学系北京大学药学院药物化学系 Office：药学楼：药学楼203室、室、518室室 Tel: 82802632, 82801505 E-mail: 北京大学药学院药物化学系北京大学药学院药物化学系 徐萍徐萍 肾上腺素能药物肾上腺素能药物 Adrenergic Drugs 神经系统组成神经系统组成 神经系统外周神经系统中枢神经系统传出神经系统传入神经系统自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统神经系统外周神经系统中枢神经系统传出神经系统传入神经系统自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统胆碱能药物胆碱能药物 肾上腺素能药物肾上腺素能药物 镇痛药
2、镇痛药 中枢抑制药中枢抑制药 中枢兴奋药中枢兴奋药 全身麻醉药全身麻醉药 局部麻醉药局部麻醉药 传出神经系统传出神经系统 乙酰胆碱乙酰胆碱N受体受体 无神经节乙酰胆碱无神经节乙酰胆碱N受体受体去甲肾上腺素乙酰胆碱乙酰胆碱肾上腺素受体去甲肾上腺素乙酰胆碱乙酰胆碱肾上腺素受体M受体受体N受体效应器骨骼肌神经节神经节自主神经运动神经受体效应器骨骼肌神经节神经节自主神经运动神经CNS传出神经系统药传出神经系统药 物的作用环节物的作用环节 交感神经交感神经 副交感神经副交感神经 交感神经交感神经 副交感神经副交感神经 肾上腺素能药物肾上腺素能药物 adrenergic drugs 第一节第一节 去甲肾上
3、腺素的生物合成、去甲肾上腺素的生物合成、 代谢及作用代谢及作用 第二节第二节 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 第三节第三节 肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂 去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、）、 多巴胺和肾上腺素的生物合成多巴胺和肾上腺素的生物合成 (S)-(-) -Tyrosine (L)(S)-(-) -Dopa (L)(R)-(-) -Norepinephrine (L)HOCOOHNH2HOHOCOOHNH2tyrosine-3-monooxygenase(tyrosine hydroxylase)aromatic L-amino acidd
4、ecarboxylaseHOHONH2dopamine -hydroxylaseHOHOOH NH2phenylethanolamine- N-methyltransferaseHOHOOH HNCH3Dopamine(R)-(-)-Epinephrine (L)NE的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 NE的代谢的代谢 NH2HOHOOHCHOHOHOOHHOCH3OOH NH2CHOHOCH3OOHCH2OHHOHOOHCOOHHOHOOHCOOHHOCH3OOHCH2OHHOCH3OOHMAOCOMTMAOCOMTARADADARCOMTCOMTNorepinephr
5、ine肾上腺素受体肾上腺素受体 肾上腺素受体分为两大类肾上腺素受体分为两大类 受体：受体： 1（ 1A， 1B， 1D） 2（ 2A， 2B， 2C） 受体受体： 1， 2， 3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超蛋白偶联受体超 家族家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G 蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚 型偶联的型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第 二信使物质也不同。二信使物
6、质也不同。 Four available experimental 3D structures of GPCRs Palczewski, K. et al. Crystal structure of rhodopsin: a G protein-coupled receptor. Science 2000, 289, 739745. Cherezov, V.et al. High-resolution crystal structure of an engineered human beta2-adrenergic G protein- coupled receptor. Science 20
7、07, 318, 12581265. Warne, T. et al. Structure of a beta1-adrenergic G- protein-coupled receptor. Nature (London) 2008, 454, 486491. Jaakola, V. P. et al. The 2.6 angstrom crystal structure of a human A2A adenosine receptor bound to an antagonist. Science 2008, 322, 12111217. Ribbon representation of
8、 the 1AR structure in rainbow colouration (N terminus, blue; C terminus, red), with the Na+ ion in pink, the two near-by disulphide bonds in yellow, and cyanopindolol as a space-filling model. The extracellular loop 2 (EL2) and cytoplasmic loops 1 and 2 (CL1, CL2) are labelled. Structure of the huma
9、n 2-adrenergic receptor (blue) embedded in a lipid membrane and bound to a diffusible ligand (green), with cholesterol and palmitic acid (orange) between the two receptor molecules. 2-受体与肾上腺素结合的模型图受体与肾上腺素结合的模型图 （从细胞外观察）（从细胞外观察） M受体激活后的信号转导受体激活后的信号转导 GDPGTP GTP+ GDP+GDPGTPAChreceptorPia subunit GTPas
10、e activityphospholipase C adenylyl cyclase Ca2+ channelcAMP cGPM IP DG Ca2+ effectorsecond massengers肾上腺素受体激活后的信号转导肾上腺素受体激活后的信号转导 受体受体 G蛋白蛋白 酶和离子通道酶和离子通道 第二信使第二信使 组织分布组织分布 功能功能 1 Gq 磷脂酶磷脂酶C DAG IP3 血管及泌尿生殖血管及泌尿生殖 系平滑肌系平滑肌 收缩收缩 Gq 磷脂酶磷脂酶D 肝脏肝脏 糖元生成，糖异生糖元生成，糖异生 Gq, Gi / Go 磷脂酶磷脂酶A2 肠道平滑肌肠道平滑肌 超极化，松弛超极
11、化，松弛 Gq ? Ca2+通道通道 心脏心脏 增强收缩力，心率增强收缩力，心率 加快加快 2 Gi 1, 2, or 3 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP 胰岛胰岛 细胞细胞 减少胰岛素分泌减少胰岛素分泌 Gi ( subunits) K+通道通道 血小板血小板 聚集聚集 Go Ca2+通道（通道（L-和和 N-型）型） 神经末梢神经末梢 减少减少NE分泌分泌 ? PLC, PLA2 血管平滑肌血管平滑肌 收缩收缩 1 Gs 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP 心脏心脏 增强收缩力，加快增强收缩力，加快 心率心率 L-型型Ca2+通道通道 肾小球旁细胞肾小球旁细胞 增加肾素分泌增加肾素分泌
12、 2 Gs 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP 平滑肌平滑肌 松弛松弛 骨骼肌骨骼肌 糖元生成，糖元生成，K+摄取摄取 肝脏肝脏 糖元生成，糖异生糖元生成，糖异生 3 Gs 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP 脂肪细胞脂肪细胞 脂肪分解脂肪分解 肾上腺素受体亚型肾上腺素受体亚型 第二节第二节 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥 作用的药物，亦称为拟交感神经药作用的药物，亦称为拟交感神经药 （sympathomimetics），拟交感胺），拟交感胺 （sympat
13、homimetic amines）和儿茶酚胺）和儿茶酚胺 （catacholamines）等。）等。 直接作用药直接作用药 间接作用药间接作用药 混合作用药混合作用药 adrenergic receptor agonists 1受体激动剂：升高血压和抗休克受体激动剂：升高血压和抗休克 2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢中枢 2受体激动剂：降血压受体激动剂：降血压 1受体激动剂：强心和抗休克受体激动剂：强心和抗休克 2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热
14、量平受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平 衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床 有望用于治疗糖尿病和肥胖症有望用于治疗糖尿病和肥胖症 -受体激动剂受体激动剂 -和和 -受体激动剂受体激动剂 1-和和 2-受体激动剂受体激动剂 1-受体激动剂受体激动剂 2-受体激动剂受体激动剂 这些药物绝大部分具有这些药物绝大部分具有苯乙醇胺苯乙醇胺或其类似物或其类似物苯苯 基咪唑啉基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、的基本结构，区别在于苯环上羟基、 取代氨基和侧链上取代基的变化。取代氨基和侧链上取代基的变化。 -和和 -受体激动剂受体激动剂 HOH
15、NOHHOCH3 CH3HNOHCH3CH3NH2OHHOHONH2肾上腺素肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 苯丙醇胺苯丙醇胺 Phenylpropanolamine 多巴胺多巴胺 Dopamine 1-和和 2-受体激动剂受体激动剂 HONH2OHHOCH3NH2OHHO(H3C)3CCH3NNHCH3NN H去甲肾上腺素去甲肾上腺素 Norepinephrine 间羟胺间羟胺 Metaraminol 四氢唑啉四氢唑啉 Tetrahydrozoline 噻洛唑啉噻洛唑啉 Xylometazoline 1-受体激动剂受体激动剂 HOHNOHCH3CH3NH2OHH3COOCH3HNOHHOCH3HONH2OH去氧肾上腺素去氧肾上腺素 Phenylephrine 甲氧明甲氧明 Methoxamine 昔奈福林昔奈福林 Synephrine 去甲苯福林去甲苯福林 Norfenefrine 2-受体激动剂受体激动剂 (H3C)3C OHCH3CH3H NNH NC
