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1、 目录fIlJlI r r l I IPII I F J fI I P I II II IIIJ Y 18 0 16 2 0中文摘要l英文摘要4研究论文硝苯地平对大鼠内皮源性血管活性物质昼夜节律的影响前言一7刚舌一材料与方法”8结果1 3附图1 4附表1 9讨论一2 2结论2 7参考文献2 8综述血压晨峰现象3 2致谢“3 8个人简历3 9中文摘要摘要目的：人体血压呈周期为2 4 小时的昼夜节律( d i u r n a lr h y t h m ) 或近日节律( c i r c a d i a nr 1 1 叭h m ) 。根据血压的昼夜波动情况可将其分为四型：杓型( d i p p e r
2、 s ) ：即夜间血压较日间下降1 0 2 0 ；非杓型( n o n d i p p e r s ) ：夜间血压下降0 - - l O ；超杓型或深杓型( o v e r - d i p p e r s或e x t r e m e d i p p e r s ) ：夜间下降 2 0 ；反杓型( r e v e r s e d i p p e r s ) ：夜间血压水平高于日间者。一般认为，昼高夜低的杓型血压对于人类是相对正常健康的。大量研究显示，血压节律是独立于血压水平之外的心血管事件预测因子，节律异常的高血压患者其靶器官损害和心脑血管事件发生率显著增加。作为早期二氢吡啶类钙拮抗剂，普通硝苯
3、地平曾是最重要的降压药物之一。近年来，鉴于其半衰期短，降压平稳性差等缺点，高血压指南不推荐其作为首选降压药物。然而普通硝苯地平疗效显著、价格低廉，结合我国尚不发达的社会经济状况，仍应依据个人情况在一般高血压患者中大力推荐使用，尤其是适用于非杓型或晨峰现象显著的高血压患者。长效降压药物基础上联合应用普通硝苯地平可能是纠正血压异常节律的新思路，这对保护靶器官免受损伤、预防心脑血管事件具有重要意义。研究表明，内皮素( E T ) 、一氧化氮( N O ) 、一氧化氮合成酶( N O S )等物质的血浆浓度或活性均存在昼夜节律现象，且与血压节律密切相关。因此，充分认识其生物节律，对于深入理解血管内皮功
4、能与血压节律的关系具有重要意义，对于改善高血压的治疗现状、减少不良心血管事件的发生具有重要价值。目前仅有少数学者对上述物质的分子表达水平的近日节律作了研究，且普通硝苯地平对内皮系统血管活性物质节律的影响亦尚待深入探讨。在此背景下，本试验通过对大鼠灌服普通硝苯地平，研究该药物对内皮源性血管活性物质昼夜节律的影响及其分子生物学机制，可以指导我们纠正异常的血压节律，这对高血压及其靶器官损害的防治有重要意义。方法：清洁级健康雄性S D 大鼠6 4 只，1 0 周龄，体重2 5 0 “ - 3 0 0 克。随机分为两大组：灌药组( T ) ，对照组( N ) ，每大组各3 2 只。灌药组每日给予普通硝苯
5、地平6 m g K g 灌胃，对照组每日给予同等容量的蒸馏水。中文摘要每大组又随机分4 小组，每组各8 只。按上述方案饲养喂药4 周后，分别于同日2 4 小时内不同时间点( 0 2 ：0 0 、0 8 ：0 0 、1 4 ：0 0 、2 0 ：0 0 ) 处死N 组、T 组中的各一- d , 组大鼠。分别检测大鼠血浆及心肌组织E T - 1 、血清及心肌组织N O 、e N O S 的表达量以及心肌组织e N O S m R N A 的表达水平。应用余弦拟合法分析两组实验动物血清及心肌组织中各指标含量的时间生物学特征，采用零振幅检验( z e r oa m p l i t u d et e s
6、 t ) 评价各检测指标的近日节律是否确实存在，应用t 检验方法比较各均值之间差异的显著性，P 2 0 ；反杓型( r e v e r s e d i p p e r s ) ：夜间血压水平高于日间者【4 1 。另一方面，与夜间血压下降相对应的是晨起血压升高，其升高的幅度在不同的个体或不同的病理生理状态下有很大差异，有学者将醒后2 “ - “ 4 h 内收缩压较夜间平均收缩压升高超过5 0 “ - - 5 5 m mH g 称为晨间血压峰( m o r n i n gB Ps u r g e ) t 5 1 。了解并适当调整血压的昼夜节律，对心脑血管系统疾病的防治，具有不可忽视的临床意义。众所
7、周知，高血压是心脑血管疾病的独立危险因素。异常血压昼夜节律与靶器官损害密切相关，是独立于血压水平之外的心脑血管事件的预测因素。研究发现，有心血管高危因素的非杓型血压患者，其靶器官损害及心血管事件发生率明显升高，超杓型血压患者缺血性脑病和卒中的风险增加【6 】。缺血性卒中多见于非杓型或反杓型高血压患者，显著的晨峰现象会增加出血性卒中风险【7 】。因此血压昼夜节律己成为判断高血压严重程度和预后的一个重要指标，控制清晨血压的快速上升及夜间血压水平，纠正异常的血压昼夜节律，对减少靶器官损害、预防心血管事件具有重要临床意义。研究证实，内皮源性血管活性物质的时间生物学特征与血压昼夜节律密切相关【8 一。E
8、 T 与N O 是维持血管基础张力的主要内皮源性血管活性物研究论文质。正常生理情况下，二者处于动态平衡，共同影响着人体血压的昼夜波动。当血管内皮受到缺血、缺氧等各种刺激而大量合成释放E T ，却不能相应增加N O 的合成与释放时，则易导致高血压；而高血压使内皮功能受损，自主神经调节失衡，导致N O 和E T 合成释放失衡【1o 】，加重高血压发展，形成恶性循环。研究显示，血压昼夜节律的消失和内皮源性血管活性物质N O 和E T 的昼夜节律消失密切相关，高血压患者存在着靶器官损害内皮素释放增多血压昼夜节律消失三者之间的恶性循环【6 , 1 1 - 1 3 】。硝苯地平是第一个研制出的二氢吡啶类的
9、钙拮抗剂，治疗高血压疗效确切且价格低廉，而被广泛应用于临床。硝苯地平副作用包括头痛、面红、低血压、踝部水肿等，还可由于降压过快反射性引起交感神经兴奋，而增加心绞痛或心肌梗死的发生率。这些不良反应曾一度使硝苯地平心血管一线药物的地位受到质疑，使其临床发展受到极大限制和挑战。实际上，硝苯地平在我国广泛应用治疗高血压病多年，但罕有报道引起心血管的意外事件。上海市老年高血压硝苯地平( S T O N E ) 研究用临床实践推翻了对硝苯地平的质疑。该研究显示，硝苯地平能降低卒中和严重心律失常的发生率，降低高血压的病残率和死亡率，而且长期使用有较好的安全性【l4 1 。长效药物是目前降压治疗的首选，虽可2
10、 4 h 平稳降压，但其纠正血压异常节律的疗效可能并不优于短效药物。普通硝苯地平疗效显著、价格低廉，结合我国尚不发达的社会经济状况，仍应依据具体情况在一般高血压患者中广泛推荐使用，尤其适用于非杓型或晨峰现象显著的高血压患者。因此，我们需要进行更深一步的研究，探讨长效降压药物基础上联合应用普通硝苯地平纠正异常节律的新思路，这对保护靶器官免受损伤，预防心脑血管事件具有重要意义。本实验以灌服硝苯地平为干预因素，检测其对大鼠血清及心肌组织E T - 1 、N O 、N O S 的表达量，以及心肌组织中e N O S 基因表达量的昼夜节律的影响，分析两组对象上述指标昼夜节律特征，从分子水平解释硝苯地平对
11、大鼠内皮系统昼夜节律的影响，为血压节律异常治疗提供一个新思路。实验发现，灌服硝苯地平对大鼠血浆、心肌组织内E T - 1 、N O 及N O S的表达量发生了变化，且昼夜节律也发生了变化。1 硝苯地平对大鼠血和心肌组织E T - 1 、N O 、e N O S 水平的影响正常的内皮系统是血液与血管壁之间的一道物理及生理屏障，并作为研究论文感受器不断传递着调节血液循环的各种内源性及外源性信号，在调节心脏、循环功能及内环境中起着重要作用。血管内皮是人体最大的内分泌、旁分泌、自分泌器官，具有多种重要生理功能，除了维持血管张力之外，还在抑制血小板聚集、维持机体凝血纤溶平衡、降低血管内皮通透性、减少黏附
12、分子的表达、抑制血管平滑肌增殖等方面起重要作用【1 5 】。血管内皮的完整和内皮功能的正常是保障心血管功能的必要前提。现今已知的由血管内皮细胞产生的血管活性物质包括两大类：( 1 ) 具有扩张血管功能的内皮源性舒张因子( E D R F s ) 1 1 6 ，包括内皮细胞源性一氧化氮( E D N O ) 、内皮细胞花生四稀酸的代谢产物前列环素( P G l 2 ) 、目前仍未明确其性质的内皮源性超极化因子等；( 2 ) 具有收缩血管功能的内皮源性收缩因子( E D C F s ) ，包括E T 、血管紧张素I I ( A n g l I ) 、血栓素A 2 、前列腺素H 2 、和超氧阴离子等
13、【1 7 】。上述血管活性物质对于维持与调节血管的舒缩运动以及调节血压水平起着重要作用，其中E T - 1 及N O 是最具代表性的对血管活性物质，分别具有强大的收缩和扩张血管功能。两者是调节血压及其昼夜节律的重要体液因素。1 1E T - l19 8 8 年Y a n a g i s a w a 等从猪胸主动脉内皮细胞培养液中分离到的2 1个氨基酸残基组成的活性多肽，具有强大的缩血管和促进血管平滑肌细胞增殖的作用，被命名为E T t 婚】。其在许多心脑肺肾和血管疾病中都有重要意义。人类的E T 有3 个异构体，分别称为E T - 1 、E T - 2 、E T - 3 。在人血管内皮细胞主要
14、分布的是E T - 1 ，因此作用最为重要，是迄今为止所知的最强和持续最久的缩血管物质。正常情况下血浆E T 仅为0 2 5 p g 2 p g m l ，如此低的浓度能产生持久和强烈生物学活性，是由于它能和组织上特异性受体结合且不易解离。在血管平滑肌细胞上和心肌细胞上都有其结合位点，E T 与之结合后，引起细胞内C a 2 + 水平升高，导致血管平滑肌和心肌的收缩。几乎所有的E T 都由内皮细胞合成、分泌，是内皮损伤和潜在的导致动脉粥样硬化的危险因子【l9 】。本实验血浆、心肌组织中E T - 1 表达量的昼夜平均水平，T 组低于N 组，且具有统计学意义( P 1 3 5 8 5m mH g
15、 ) 。因此高血压的治疗除了降低整体血压水平外，还要维持夜间血压适度下降和抑制清晨觉醒后的血压骤升。4 1 降压药物的选择选择作用较强且持续时间较长的降压药物，即谷峰比值 5 0 和平滑指数 O 8 。如长效钙拮抗剂( 氨氯地平、控释硝苯地平) 、血管紧张素I I 受体拮抗剂( 替米沙坦、厄贝沙坦) 、血管紧张素转换酶抑制剂( 培垛普利) 或长效p 受体阻滞剂( 比索洛尔、控释美托洛尔) 类药物。K u r o d a 等【l3 】观察了不同时间用药对清晨血压陡升的影响。该研究共入选了3 0 例高血压患者，随机为其晚上睡前或早晨服用一次群多普利。结果发现睡前服药可以安全有效的控制清晨血压的迅速升高，且不会造成夜间血压的过度降低。有研究表明，与全天其他时段相比，Q 受体阻滞剂在清晨能够
