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1、CCD药品认证管理中心药品认证管理中心水系统和环境监控体系水系统和环境监控体系苏州大冢苏州大冢 沈菊平沈菊平药品认证管理中心药品认证管理中心内容内容一一制药用水系统监测制药用水系统监测二二洁净区环境监测洁净区环境监测三三趋势分析和质量回顾趋势分析和质量回顾四四环境监测结果超标案例分析环境监测结果超标案例分析2 2药品认证管理中心药品认证管理中心一、制药用水系统一、制药用水系统饮用水饮用水（Drinking Water）纯化水纯化水（PW）注射用水（注射用水（WFI）纯蒸汽纯蒸汽（PS）3 3药品认证管理中心药品认证管理中心饮用水监测方案饮用水监测方案周 期项目检 验 机构取 样 点1次/月性状
2、、pH、电导率、 菌落总数公司QC贮罐、制水间入口、 品管最末端2次/年全项检测当地卫生 防疫部门饮用水进口4 4药品认证管理中心药品认证管理中心PWPW系统监测方案系统监测方案周 期项目取 样 点1次/周全项监测 （内毒素一月一次）贮罐 总出水口、总回水口 制水系统出口1次/月全项监测 （内毒素除外）各使用点1.在线监测（如电导率）2.岗位的定期监测（通常2小时一次、如酸碱度、氯化物）。5 5药品认证管理中心药品认证管理中心WFIWFI系统监测方案系统监测方案周 期项目取 样 点每罐配制前全项监测制水系统出口、 配制罐出水口1次/周全项监测制水系统出口、贮罐、 总回水口1次/月除不挥发物、硝
3、酸、亚硝酸、 重金属外其他项目总送水口、各使用点备注： 调配用注射用水按原料药进行批次管理，相关要求参见批号管理规 程（SOP-PZ-018）。1.在线监测（如温度、电导率、TOC）2.岗位的定期监测（通常2小时一次，如pH、氯化物）。6 6药品认证管理中心药品认证管理中心纯蒸汽管理纯蒸汽管理参考标准：纯蒸汽冷凝水：参照注射用水标准质量控制：每半年进行纯蒸汽冷凝水的全项检测根据需要制订部分检测项目、监测周期，如pH、电导率、TOC、微生物限度、内毒素。（每个月）发展趋势：纯蒸汽饱和度、干燥值、过热值的检测。7 7药品认证管理中心药品认证管理中心水质管理的主要特性水质管理的主要特性TOC：监测制
4、药用水中有机物的含量。电导率：监测制药用水中离子性物质的含量。微生物限度：水样检测为系统内的浮游微生物（Planktonic Micro- organisms）生物膜：浮游微生物的发生源。细菌内毒素注射用水、注射剂生产过程中，污染可能性最高的发热性 物质。8 8药品认证管理中心药品认证管理中心二、洁净区环境监测二、洁净区环境监测1，洁净区级别标准2，洁净区的验证和监测3，洁净区环境监测方案4，环境监测仪器、设备、培养基9 9药品认证管理中心药品认证管理中心1 1，洁净级别及标准，洁净级别及标准洁净洁净 级别级别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/米米3At rest / 静态静态In ope
5、ration / 动态动态Grade 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3520 00029 000不作规定不作规定Not defined新版新版GMP（2010修订）和修订）和 EU -GMP、WHO-GMP 2009建议稿标准一建议稿标准一 致致。1010药品认证管理中心药品认证管理中心级别级别b浮游菌浮游菌 CFU/m3沉降碟沉降碟 （ 90mm） CFU/4小时小时c接触碟接触碟 （ 55mm） CFU/碟碟5指手套指手套 CFU/手套手套A 第九、十条第
6、九、十条1 1、A A级区确认时的采样量不少于级区确认时的采样量不少于1m1m3 32 2、洁净区的动态监测、洁净区的动态监测悬浮粒子的动态监测悬浮粒子的动态监测关键操作的全过程，对关键操作的全过程，对A A级区进行粒子监测级区进行粒子监测A A级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件及任何系统级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件及任何系统 的破坏的破坏B B级区：类似于级区：类似于A A级区，采样频率、采样量可以调整级区，采样频率、采样量可以调整C C级区：质量风险管理原则确定级区：质量风险管理原则确定D D级区：一般不作要求，级区：一般不作要求，（法规：必要时）（法
7、规：必要时）对于对于C/DC/D级区的自净时间应达到规定要求级区的自净时间应达到规定要求1212药品认证管理中心药品认证管理中心取样量和取样点取样量和取样点 ISO14644-1 B.4.2 节有明确的采样量的计算公式： 采样量（升）=(20/级别中最大粒子限度）1000，显然对于A 级，采 样量为(20/20)1000 = 1 米3 从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小 取样点数由B.1.1公式： 取样点数 NL =A ，A为洁净区面积，例如10米5米的区域，取样点 应为8（取整数） 取样点均匀分布，位于工作面高度注意：这里仅指在洁区划分时加以采用注意：这里仅指在洁区划分时加以采用131
8、32 2，洁净区验证和监测，洁净区验证和监测药品认证管理中心药品认证管理中心微生物的要求：附录1 第十一条 监测方法有： 1)，空气浮游菌监测 沉降菌法-被动法 定量空气浮游菌采样法-主动法2)，环境表面监测 表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）3)，人员监测 表面取样法（接触碟法）14142 2，洁净区验证和监测，洁净区验证和监测药品认证管理中心药品认证管理中心1)1)，空气浮游菌监测，空气浮游菌监测 沉降菌法沉降菌法-被动法被动法 沉降碟在空气中的暴露时间沉降碟在空气中的暴露时间30 cfu/ml50cfu/mlWFI10cfu/100ml5cfu/ml8cfu/ml4949药品认证管理中
9、心药品认证管理中心设定示例设定示例洁净度级别表面微生物设备/器具地面警戒限 (cfu/25cm2)纠偏限 (cfu/25cm2)警戒限 (cfu/25cm2)纠偏限 (cfu/25cm2)A- 第八节产品质量回顾分析第八节产品质量回顾分析第二百六十六条第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应
10、当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。的有效性进行自检。.企业至少应当对下列情形进行回顾分析：企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（十一）相关设备和设施，如（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、空调净化系统、水系统、压缩空气等的压缩空气等的确认状态；确认状态；5252药品认证管理中心药品认证管理中心质量回顾示例质量回顾示例PW 系统 电导率、不挥发物、微生物限度WFI 系统 pH值、电导率、总有机碳、不挥发物、微生物限 度5353药品认证管理中心药品认证管理中心注射用水注射用水-微生物微生物
11、注射用水微生物限度的质量标准为10CFU/100ml，日常监控结果均小于5CFU/100ml，低于警戒限，平均值为0.1 CFU/100ml，远低于标准限度，并且趋势较平稳。-20246810121416181101121微生物限度（微生物限度（CFU/100ml）2010年注年注射用水射用水系统微生系统微生物监物监测数据测数据2010年注射水系统微 生物限度监测数据检测数检测数标准限度平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限质量回顾示例质量回顾示例5454药品认证管理中心药品认证管理中心注射用水注射用水-总有机碳总有机碳WFI总有机碳的质量标准为0.50mg/l，日常监控结果均小于 0.20mg/l，
12、在通常值管理范围内，平均值为0.04 mg/l，远低于标 准限度，并且趋势平稳。 结论：通过对WFI系统的多项质量指标回顾分析，系统运行稳定 ，设定的管理标准合理。00.10.20.30.40.5121416181101121总有机碳（总有机碳（mg/l）检测数检测数2010年注年注射用水射用水系统总有机碳监测数据系统总有机碳监测数据2010年注射水系统总 有机碳监测数据标准限度平均值通常值通常值5555质量回顾示例质量回顾示例药品认证管理中心药品认证管理中心四，环境监测结果超标案例四，环境监测结果超标案例悬浮粒子在线监测超标悬浮粒子在线监测超标5656药品认证管理中心药品认证管理中心问题探讨 Q&A联系方式： E-mail: shenjupingsuzhou- Tel: 0512-69365666-6008 Mobile: 139211598685757药品认证管理中心药品认证管理中心Thanks!5858
