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1、过滤器风险评估与管理过滤器风险评估与管理过滤器风险评估与管理过滤器风险评估与管理3 M 生物制药资深工程师宋明宇 哲成生命科学生物制药部资深工程师王朝志1 3 6 6 2 4 4 8 0 5 4 ，欢迎来电咨询交流。 内容安排? 2010版GMP? 过滤器的风险管理? 完整性测试? 过滤器验证2过滤器验证? 过滤设备的灭菌2010版GMP? 药品生产质量管理规范? 附录-1 无菌药品? 附录-2 原料药3? 附录-3 生物制品? 附录-4 血液制品? 附录-5 中药制剂过滤的操作环境要求? 最终灭菌产品?D级：产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）? 非最终灭菌产品?C级：灌装前可除菌过
2、滤的药液或产品的配制产品的过滤4产品的过滤过滤的要求-1? 第八章 第四十三条进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过 除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、空气）的 除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查完整性应定期检查完整性应定期检查完整性应定期检查? 第十一章 灭菌 第六十二条5所有灭菌工艺都应经过验证所有灭菌工艺都应经过验证所有灭菌工艺都应经过验证所有灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法? 第十一章 灭菌 第六十三条任何灭菌工艺在投入使用前，都必须采用物理检测手段和生物 指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌 效果? 第十一章 灭菌 第六
3、十四条应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每年至少一次）附录一：第十三章 非最终灭菌产品的过滤?不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。?不能最终包装容器中灭菌，可用0.22um（更小或相同过滤 效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。?与其他灭菌方法对比，除菌过滤的风险最大，宜安装第二宜安装第二宜安装第二宜安装第二 只已灭菌的除菌过滤器只已灭菌的除菌过滤器只已灭菌的除菌过滤器只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤 滤器应尽可能接近灌装点。6滤器应尽可能接近灌装点。?过滤器应尽可
4、能不脱落纤维尽可能不脱落纤维尽可能不脱落纤维尽可能不脱落纤维。过滤器不得因与产品发生反与产品发生反与产品发生反与产品发生反 应应应应、释放物质或吸附作用释放物质或吸附作用释放物质或吸附作用释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。?除菌过滤器使用后使用后使用后使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性完整性完整性完整性 进行检查并记录进行检查并记录进行检查并记录进行检查并记录。（起泡点/扩散流/压力保持）?过滤工艺应经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需 时间时间时间时间及过滤器二侧的压力二侧的压力二侧的压力二侧的压力。?同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限验证确定其使用时限验证
5、确定其使用时限验证确定其使用时限。内容安排? 2010版GMP? 过滤器的风险管理? 完整性测试? 过滤器验证7过滤器验证? 过滤设备的灭菌杀菌工艺的选择过度杀灭法Fo12 SAL8 SAL7 0.1%不能加热的产品LRV=log reduction value 细菌对数下降值溶剂型灭菌方法9非溶剂、半固体或干粉灭菌方法10过滤器的使用位置1 1滤芯结构图12过滤阶段的分类? 澄清过滤?深层过滤器?公称精度（0.2-10um）?材质：聚丙烯/木制纤维素/玻纤? 预过滤折叠膜滤芯13?折叠膜滤芯?公称精度&绝对精度（0.45-1um）?材质：聚丙烯/尼龙/聚醚砜? 除菌过滤?折叠滤芯?绝对精度（
6、通过ASTM838-05，0.2um）?材质：尼龙/聚醚砜/醋酸纤维素/PVDF/PTFE除菌过滤混合罐混合罐混合罐混合罐药粉药粉药粉药粉/注射水注射水注射水注射水缓冲罐缓冲罐缓冲罐缓冲罐无菌空气无菌空气无菌空气无菌空气14澄清过滤澄清过滤澄清过滤澄清过滤预过滤预过滤预过滤预过滤 除菌过滤除菌过滤除菌过滤除菌过滤缓冲罐缓冲罐缓冲罐缓冲罐如何选择除菌滤芯1. 化学相容性（滤芯材质）2. 细菌截留率3. 流速4. 热稳定性亲水滤膜亲水滤膜亲水滤膜亲水滤膜155. 化学稳定性疏疏疏疏水滤膜水滤膜水滤膜水滤膜人员的培训? 是否对过滤器的使用者进行了过滤器灭菌? 是否对过滤器的使用者进行了完整性测试的培
7、训？? 有相关的培训记录吗？? 这些培训足够吗？16过滤设备的管理? 过滤器入库时是否经过检查？? 过滤器的储存是否有合理？? 过滤器是否有质量证书？? 过滤器使用的期限是否符合要求？17文件的管理? 制定的流程是否符合GMP的要求？ ? 指定的规程是最新的和正确的吗？ ? 这些规程是否被遵照执行？ ? 相关人员是否容易获取这些规程和报告？18使用的管理? 滤芯使用的关键参数是否被监测？(压差/温度/时间) ? 关键设备是否被计量和校验？(压力表/完整性测试仪) ? 完整性测试是否被正确的执行？ ? 过滤器是否经过验证？19内容安排? 2010版GMP? 过滤器的风险管理? 完整性测试? 过滤
8、器验证20过滤器验证? 过滤设备的灭菌除菌级滤芯定义FDA参考ASTM F838-83（现为ASTM F838-05 ） ? Defined by ASTM F838-83(1983) 给出定义 A filter which, when challenged with the bacterium Brevundimonas diminuta, at a minimum concentration of 107cfu/cm2of filter surface area, will produce a sterile effluent.21sterile effluent.关于除菌级滤芯的定义：
9、用107 cfu/cm2 的 缺陷性假单胞菌（ ATCC 19146 ）进行挑战 滤芯，下游滤过液要求无菌。滤芯性能测试? 破坏性试验?细菌挑战试验?颗粒挑战试验? 非破坏性试验22?完整性测试什么是完整性测试?通过非破坏性方法，使用相应的测试仪器，按照滤芯验证试验数据，测试滤芯性能。23完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好，不是测量孔径不是测量孔径不是测量孔径不是测量孔径。微生物挑战试验完整性测试数据细菌挑战验证数据24完整性检测时间?FDA对无菌过滤工艺指南正常情况下，滤器应在过滤前，即组装好后，且灭菌后执行完整 性检测非常重要的是：过滤后对滤器进行完整性测试，从而查看滤器是 否泄漏和膜
10、的破损情况。25?PDA技术报告26号一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现GMP的要求?EU GMP对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用后立即执行， 例如起泡点、扩散流和保压试验完整性检测方法? 扩散流? 起泡点? 保压（压力衰减）? 水渗透起泡点 区域BULK FLOW26压力扩散流区域完整性测试过程起泡点起泡点起泡点起泡点/扩散流扩散流扩散流扩散流/保压法保压法保压法保压法： 1. 安装滤芯271. 安装滤芯 2. 润湿滤芯（或冲洗干净滤芯） 3. 上下游放空润湿用液体 4. 关闭进口阀门，敞开出口阀门 5. 接好完整性测试仪 6. 打开气体调压阀 7. 选择测试程序，开始测试
11、扩散流原理P上游上游上游上游测量单位时间内测量单位时间内测量单位时间内测量单位时间内 流出的气体体积流出的气体体积流出的气体体积流出的气体体积空气空气空气空气 或氮气或氮气或氮气或氮气28P下游下游下游下游起泡点29当压力接近起泡点时当压力接近起泡点时当压力接近起泡点时当压力接近起泡点时，水会被气体先从最大的孔中排出水会被气体先从最大的孔中排出水会被气体先从最大的孔中排出水会被气体先从最大的孔中排出。起泡点手动法30保压/压力衰减P上游上游上游上游上游压力需要精确检测上游压力需要精确检测上游压力需要精确检测上游压力需要精确检测。随着气体扩散随着气体扩散随着气体扩散随着气体扩散，不断通过滤芯不断
12、通过滤芯不断通过滤芯不断通过滤芯， 上游压力将会逐渐下降上游压力将会逐渐下降上游压力将会逐渐下降上游压力将会逐渐下降。空气空气空气空气 或氮气或氮气或氮气或氮气31P下游下游下游下游敞开敞开敞开敞开适用于滤筒中安装多支滤芯的场合适用于滤筒中安装多支滤芯的场合适用于滤筒中安装多支滤芯的场合适用于滤筒中安装多支滤芯的场合接触角32亲水膜亲水膜亲水膜亲水膜疏水膜疏水膜疏水膜疏水膜水渗透仪器法水水水水上游压力需要准确检测上游压力需要准确检测上游压力需要准确检测上游压力需要准确检测。随着随着随着随着 水不断从孔隙中透过水不断从孔隙中透过水不断从孔隙中透过水不断从孔隙中透过，空气体空气体空气体空气体 积将
13、会不断增加积将会不断增加积将会不断增加积将会不断增加，压力不断下压力不断下压力不断下压力不断下 降降降降。排空阀排空阀排空阀排空阀空气体积空气体积空气体积空气体积33需要检测细微的压力变化需要检测细微的压力变化需要检测细微的压力变化需要检测细微的压力变化。经经经经 过修正后过修正后过修正后过修正后，压力降折算成水的压力降折算成水的压力降折算成水的压力降折算成水的 流量流量流量流量 (ml/min)。空气体积空气体积空气体积空气体积非无菌侧进行非无菌侧进行非无菌侧进行非无菌侧进行完整性测试失败分析流程树34完整性测试失败的原因.? 没有完全润湿? 没有冲洗干净? 滤筒问题? 安装问题? 物理降解
14、? 化学侵蚀35? 安装问题? 测试温度? 测试用气体内容安排? 2010版GMP? 过滤器的风险管理? 完整性测试? 过滤器验证36过滤器验证? 过滤设备的灭菌为什么要在产品中验证？? 产品对过滤器的影响?化学相容性试验 Compatibility testing?产品润湿后的完整性试验Product-wet integrity test? 过滤器对产品的影响?溶出物试验 Extractables testing37?溶出物试验 Extractables testing?吸附试验 Adsorption testing? 产品对过滤器细菌截留率的影响?细菌存活试验 Bacterial viab
15、ility testing?细菌截留试验 Bacterial challenge testing标准验证指南（Regulation Guide）38标准验证指南内容（Validation Guide）?化学相容性?溶出物?细菌截留能力?完整性测试参数和判断标准?内毒素水平?热稳定性?总有机碳?颗粒释放?纤维释放39?纤维释放?电导?毒理性（USP Class VI）?流量压差曲线?滤芯结构在标准的测试条件下在标准的测试条件下在标准的测试条件下在标准的测试条件下，使用标准溶液进行试验使用标准溶液进行试验使用标准溶液进行试验使用标准溶液进行试验在实际生产条件下在实际生产条件下在实际生产条件下在实际
16、生产条件下，客户产品中客户产品中客户产品中客户产品中，结果如何结果如何结果如何结果如何？过滤器在客户产品中的验证指南?FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good manufacturing Practice September, 2004 U.S. Food and Drug AdministrationEMEA Committee for proprietary Medicinal Products (CPMP) Note for Guidance on manufacture of the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/486/95) April, 199640
