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1、基因检测与肿瘤个体化治疗基因检测与肿瘤个体化治疗医学模式的转变医学模式的转变经验医学个体化医学individualized DiagnosisThe right treatment for the right person at the right time.个体化治疗的理念疾 病 严 重 程 度时间选药确诊换药再换药适合的药 物疗效监测确诊 + 靶标检测传统治疗个体化治疗个体化治疗的优势靶标检测是实现个体化治疗的前提和基础肿瘤个体化治疗相关靶标肿瘤个体化治疗相关靶标疗效化疗 ERCC1 TUBB3 RRM1对化疗药物是否敏感疗效靶向 EGFR VEGFR ALK对靶向药物是否敏感毒性药物代谢
2、 TYMS DPYD UGT1A1对特定药物的代谢 快/慢/有毒预后预后评估 MET MSI 21基因复发风险/转移个体化靶向治疗肺癌个体化治疗进展肺癌个体化治疗进展n n一线治疗一线治疗 驱动基因导向的个体化治疗驱动基因导向的个体化治疗 替代样本基因检测替代样本基因检测n n二线治疗二线治疗 EGFR-TKI EGFR-TKI 使用是否需要进行使用是否需要进行EGFREGFR突变检测？突变检测？Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.驱动基因导向NSCLC个体化治疗某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现 象称为
3、致癌基因依赖。 超过50%的肺癌患者携带驱动基因（ Drive gene ）。某些驱动基因异常激活可以共存,目前已发现3%左右的患者同时存在一种以上的驱动 基因异常。Cancer Cell 21, March 20, 2012N Engl J Med 2008;359:1367-80.单抗类： 西妥昔单抗（爱必妥） 帕尼单抗（维克替比） 尼妥珠单抗（泰欣生) TKI类： 吉非替尼（易瑞沙) 厄洛替尼（特罗凯) 埃克替尼（凯美纳） EGFREGFR：肺癌经典靶点：肺癌经典靶点Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lan
4、cet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013研究 药物 对照组ORR PFS OS TKI CT吉非替尼IPASS M+ 卡铂 紫杉醇71% : 47% 9.5 : 6.3月 21.6 : 21.9月 (HR 0.48) (HR 1.0) NEJ002 卡铂 紫杉醇74% : 31% 10.8 : 5.4月 27.7 : 26.6月 (HR 0.30) (HR 0.89) W
5、JTOG3405 顺铂 多西他赛62% : 32% 9.6 : 6.6月 35.5 : 38.8月 (HR 1.18) (HR 0.52) 厄洛替尼EURTAC 卡铂/顺铂 吉西他滨/多西他赛58% : 15% 9.7 : 5.2月 19.3 : 19.5月(HR 0.37) (HR 1.04) OPTIMAL 卡铂 吉西他滨83% : 36% 13.7 ：4.6月 22.7 : 28.9月 (HR 0.16) (HR 1.04) 阿法替尼LUX-LUNG3顺铂 培美曲塞61% : 22% 13.6 ：6.9月 NA(HR 0.47) LUX-LUNG6吉西他滨 /顺铂66.9% ： 23%1
6、1 ：5.6 月 HR=0.95, p=0.7593HR = 0.28无论一代还是二代TKI，无论国内还是国外，都在重复诉说同一个故事！八项随机研究八项随机研究EGFREGFR突变突变阴性阴性患者使用患者使用EGFR-TKIEGFR-TKI 增加疾病进展风险增加疾病进展风险04812162024 自随机时间 (月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率吉非替尼 EGFR M+ (n=132) 吉非替尼 EGFR M- (n=91)卡铂 / 紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡铂 / 紫杉醇 EGFR M- (n=85)9.56.35.51.5Mok T et al. Ann Onc
7、ol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.促进增殖侵袭转移血管生成抑制凋亡EGFR信号通路ShcPI3-KRafMEKK-1MEK MKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1PTENKRAS是EGFR信号转导通路中的一个关键的下游调节因子。 KRAS突变存在于（15-30%）非小细胞肺癌患者中，且发生该突变的患者预后普遍较差。在研究EGFR突变与吉非替尼治疗进展期NSCLC患者的疗效间的关系的研究中，也发现了KRAS基因点突变。研究表明，KRAS基因突变与靶向药物的原发性耐药有关。EGFR靶向药物与KRAS突变J Clin Oncol.200
8、5;23:5900-9.EGFR TKI耐药 与EGFR E20/KRAS/BRAF/PI3K突变相关1014710147例中国例中国NSCLCNSCLC患者患者 EGFR,KRAS,PI3K,BRAFEGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突变分布谱基因突变分布谱FORM SUEREXAM DATA, 2014其中350例双突变，296例同时携带敏感突变+耐药突变，占 EGFR敏感突变的7.3%。Shaw AT et al. J Clin Oncol. 2009;27:4247-53；Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2011;12:1004-1012 Soda
9、M, et al. Nature. 2007;448:561-566. 目前ALK检测的标准为FISH，约4-8%的非小细胞肺癌有该突变，在不吸烟未发生EGFR突变的肺腺癌中约30%发生EML4-ALK融合突变； 克唑替尼是针对ALK和MET靶点的酪氨酸激酶抑制剂，该药用在EML4-ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者是，显示出非常高的疾病控制率（90%）。ALKALK融合基因融合基因克唑替尼对克唑替尼对ALKALK+的的NSCLCNSCLC疗效疗效10080604020020406080100120Decrease or increase from baseline (%)+ + +Status
10、Response-evaluable patients n=259Complete Response4 (2%)Partial Response151 (58%)Stable Disease69 (27%)Progressive Disease19 (7%)Riely G et al. Chicago IASLC/ASTRO 2012;Abstract 3.PD SD PR CR+ 2007年全基因组组分析在肺癌上发现发现 ROS1基因。 在前期临床的研究中，crizotinib显示出对抗ROS1驱动的肿瘤细胞的活性。Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81.ROS1
11、ROS1融合基因融合基因克唑替尼对克唑替尼对ROS1ROS1+患者有效患者有效Evaluable patients14Complete response 1Partial response7Stable disease4Progressive disease2Other0Response rate57.1%Median age54Sex M/F8/7Never smoker1Caucasian10Asian4Adenocarsinoma15Prior treatment none 12Shaw A et al. ASCO 2012 J Clin Oncol. 2012 Mar 10;30(8)
12、:863-70 Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81.;J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508) 2012年麻省总院证明含ROS1融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在1073名NSCLC上发 现18位发生ROS1融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了Crizotinib后出现CR 。2012年日本研究者在1529名日本肺癌患者上发现13名发生ROS1基因融合（0.9%） ，多 为年轻、不吸烟、分期高的肺腺癌患者。2013年ASCO报到在三阴性NSCLC患者人群中ROS1融合率为8.2% 。METMET基因扩增
13、与基因扩增与EGFR TKIEGFR TKI耐药耐药 Met信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生成1,2； MET 扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对 EGFR TKIs耐药相关(见于11%-22%病例)3,4，57% 病例报告HGF (Met配体) 上调5。 有个案报报道EGFR和ALK均为为阴性，而MET高扩扩增的患者尝试尝试 用Crizotinib，显显示非常好的效果，在贲门贲门 腺癌、恶恶性胶质质瘤中也发现类发现类 似个案。Met的结构TM细胞外细胞内PTKSemaPSI 和 IPT1. Birchmeier and Gherardi, Trends Cell Bio 1998; 8
14、:404-410. 2. Trusolino et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11:834-848 3. Cappuzzo et al., J Clin Oncol 2009; 27:1667-1674. 4. Engelman et al., Science 2007; 316:1039-1043 5. Onitsuka et al., J Thorac Oncol 2010; 5:591-596. 6. J Thorac Oncol. 2011 May;6(5):942-6. Met FISH阳性(扩增)可使用克唑替尼血浆作为替代样本检测的临床价值血
15、浆作为替代样本检测的临床价值 样本补充：样本补充：30-40%30-40%的的NSCLCNSCLC肿瘤组织消失；肿瘤组织消失； 降低痛苦：手术等侵袭性样本获取方法对患者伤害大；降低痛苦：手术等侵袭性样本获取方法对患者伤害大； 疾病复发监控：疾病复发监控：NSCLCNSCLC患者患者EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药机制的监测。获得性耐药机制的监测。ctDNA：循环肿瘤DNA血浆检测血浆检测EGFREGFR突变面临的争议突变面临的争议血浆EGFR突变检测能否预测疗效与生存获益?1血浆EGFR突变检测与组织的一致性程度?2FASTACT 2FASTACT 2试验设计试验设计PlaceboE
16、rlotinib 150mg/dayPreviously untreated stage IIIB/IV NSCLC, PS 0/1 (n=451)RPDGemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) + carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1) + placebo (d1528); q4wks x 6 cycles GC-placebo (n=225)Gemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) + carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1) + erlotinib 150mg/day (d1528); q4wks x 6 cycles GC-erlotinib (n=226)PDStudy treatmentMaintenance phaseScre
