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1、APASL 2012年 CHB处理指南解读内 容 相关背景及概念 CHB治疗疗是一个长长期过过程 抗病毒治疗疗建议议 初治药药物选择选择 原则则 相关背景及概念背景介绍 2012年2月亚亚太肝脏脏研究学会（APASL）发发布了备备受关注的更新版2012年亚亚太地区CHB处处理指南（简简称2012指南） 新版指南提出17条推荐意见见，涉及CHB治疗疗前的病情评评估、治疗时疗时 机、用药选择药选择 、疗疗程决策、病情监测监测 、特殊情况的处处理等，并增加了关于肝癌合并HBV感染者的处处理推荐意见见 与2008年的指南相比，2012指南的内容更加丰富和完善。更新的重点内容包括治疗疗决策、疾病状态评态
2、评 估等当前的争论热论热点 2012指南紧紧密结结合亚亚太地区的流行病学特点及医疗现疗现 状，是一套具有亚亚太地区特色的CHB防治管理共识识有关“病毒学应答”的概念 维维持应应答：HBV DNA血清学低于检查检查 水平，HBeAg血清学转换转换 完全应应答：对对于HBsAg缺失的维维持或持续应续应 答 病毒学复发发：治疗疗停止时时，血清学HBV DNA2 000 IU/ml 临临床复发发：病毒学复发发及ALT2xULN 持久应应答：停药药后未发发生临临床复发发证据及推荐意见分级I级至少1个设计良好的随机对照试验II级 设计良好的队列或病例对照研究III级系列病例，病例报告或有缺陷的临床试验IV
3、级 以临床经验、描述性研究或专家会议报告为基 础的相关权威专家的观点推荐力度分为2种：A、强力推荐； B、一般推荐 CHB治疗是一个长期过程 213从疾病进展情况看从发病机制看从CHB治疗目标看CHB治疗是长期过程从发病机制看CHB治疗是长期过程 新指南再次强调调了闭闭合环环状DNA（cccDNA）是 HBV持续续感染的关键键因素 理由：- HBV共价闭闭合环环状DNA（cccDNA）半衰期长长，且现现 有的抗病毒药药物仅仅能有效抑制外周血中的HBV DNA，对对 细细胞核内cccDNA的影响甚微，因此其存在是HBV持续续感 染而难难以根治的重要原因，使大多数患者接受抗病毒治疗疗 后并不能彻彻
4、底清除病毒- 有研究显显示：即使治疗疗后HBsAg消失，仍有79%患者 的肝内可检检出cccDNA 结结果：为为了完全清除病毒，必须进须进 行长长期治疗疗从疾病进展看CHB治疗是长期过程 HBV持续续感染可通过过炎症反应导应导 致肝纤维纤维 化甚至肝硬化的发发生 肝纤维纤维 化是一个缓缓慢进进展的过过程，如在此期间间能予足够长时间够长时间 的抗病毒治疗疗，有效去除导导致纤维纤维 化的因素，肝纤维纤维 化甚至是肝硬化都有可能有所消退，并可减少肝癌发发生风险风险 为为了去除导导致肝纤维纤维 化因素，CHB必须长须长 期治疗疗有效从治疗目标看CHB治疗是长期过程 新指南对对治疗疗目标标未作修改，继续
5、继续 强调长调长 期治疗疗的 重要性- 治疗疗首要目标标：持久抑制HBV复制- 短期治疗疗目标标：达到“初步应应答”，即HBeAg血清学转换转换 和（或）HBV DNA抑制，ALT水平恢复正常，预预防肝脏脏失代偿偿，达到“持久应应答”，降低肝脏脏炎症坏死和肝纤维纤维化的发发生 - 最终终治疗疗目标标：预预防肝脏脏失代偿偿、减少或预预防进进展为为肝硬化和（或）HCC，并延长长生存期 为了使患者长期获益，必须进行长期治疗新指南总体治疗目标的变化 变化：删除了2005年指南的“消除HBV”提法 历史：2005年版起草过程中讨论用词- “清除（eradication）”- “消除（eliminatio
6、n）” 观点：对关于CHB抗病毒治疗疗程的看法更加趋于 延长 理由：目前抗病毒治疗只能抑制病毒而不能彻底清 除病毒 结果：强调长期治疗而不停药慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431.慢性乙型肝炎防治指南. 2010年12月10日抗病毒治疗建议药物治疗前评估 更为为注重给给予患者药药物治疗疗前的风险评风险评 估 和沟通 强调对调对 可能发发展为严为严 重或进进展性CHB的患 者，应应尽早开始治疗疗，越早治疗疗，效果越 好 对对一时还时还 不可能发发展为为CHB的患者，则应则应 加强监测监测 ，一旦出现现治疗疗指征，即开始治 疗疗1. 适应证2. 药物的选择
7、3. 疗程4. 监测监测5. 耐药处药处理6. 停药药指征抗病毒治疗的 建议治疗适应证：新版指南未作修改 对对于病毒复制但血清ALT水平持续续正常或轻轻微升高的患者，不应进应进 行抗病毒治疗疗，除非患者存在进进展期肝纤维纤维 化或肝硬化。这这些患者应应接受密切随访访，且每36个月进进行HCC监监测测 对对于存在病毒血症、ALT达正常上限或轻轻微升高、年龄龄大于40岁岁的患者，应进应进 行肝纤维纤维 化评评估，除非患者已有肝硬化的临临床证证据 HBeAg阴性携带带者如ALT持续续正常、HBV DNA为为2 000 20 000 IU/ml，出现严现严 重肝组织组织 病变变的情况极少，故不需肝活检
8、检，也不需抗病毒治疗疗，但在3年里需经经常接受检查检查 再次治疗疗的适应证应证 ，与初始治疗疗适应证应证 相似抗病毒治疗时机 HBV对对于慢性HBV感染者，如果患者血清ALT水平持续续升高（两次监测间监测间 隔必须须至少1个月）2 正常值值上限（ULN），同时时HBeAg阳性者HBV DNA20 000 IU/ ml ，或HBeAg阴性者 HBV DNA2 000 IU/ ml 对对于伴进进展期肝纤维纤维 化或者肝硬化的患者，无论论ALT水平如何，均应应考虑虑抗病毒治疗疗 对对于即将出现现或已出现现明显显肝功能失代偿偿的患者，应应尽早开始抗病毒治疗疗，否则则，建议观议观 察36个月以确认认治疗
9、疗的必要性抗病毒治疗药物的选择 对对于未出现现肝功能失代偿偿的患者，常规规干扰扰素 （IFN）或聚乙二醇干扰扰素（Peg IFN）、拉 米夫定、阿德福韦酯韦酯 、恩替卡韦韦、替比夫定和 替诺诺福韦韦均可作为为初始治疗疗的选择选择 在年轻轻患者中，以及在有生育意愿的女性妊娠 前，建议优议优 先选选用以干扰扰素为为基础础的治疗疗方案 在核苷（酸）类药类药 物中，恩替卡韦韦和替诺诺福韦韦 应应作为优为优 先选择选择 的药药物（一线药线药 物）疗 程 核苷（酸）类类似物的疗疗程 常规规干扰扰素的疗疗程核苷类似物抗病毒治疗疗程 核苷（酸）类类似物抗病毒治疗疗的疗疗程，2012指南 与我国2010版指南类
10、类似 当采用核苷类类似物抗病毒治疗时疗时- 如果HBeAg阳性患者至少持续续12个月出现现HBeAg血清学转换转换 伴HBV DNA检测检测 不到，则则可考虑虑停药药- 对对于HBeAg阴性但HBsAg仍阳性患者的疗疗程尚不清楚，但在治疗疗至少持续续2年，并且在间间隔至少6个月的3个不同时间时间 点均检测检测 不出HBV DNA的情况下，可考虑终虑终 止治疗疗- 注：与我国2005及2010版指南一致干扰素抗病毒治疗疗程 建议议HBeAg阳性患者治疗疗46个月，HBeAg阴性患者至少治疗疗1年。对对于Peg IFN，推荐的疗疗程为为 12个月 我国指南建议议HBeAg阴性患者的Peg IFN疗
11、疗程至少持续续12个月 对对于HBeAg阴性及阳性患者，2012共识识与我国2010年指南均建议议用胸腺肽肽治疗疗6个月初治治疗药物出现情况方案调整LAM、ADV和LdT 对出现原发性治疗失败（3 个月时）或应答欠佳（6个 月时）的患者 应停药并换用更强效药物 ，或联合无交叉耐药的药 物 ETV或TDF 即使48周HBV DNA尚未完 全转阴 也可继续使用而不必转换 治疗方案 表1 2012版指南对对于初治采用核苷类药类药 物进进行抗病毒治疗过疗过 程中的监测监测 及管理注：2012版指南更加重视治疗过程中的监测及管理监测指标治疗药物肾功能TDF 或ADV肌无力情况尤其是应用LdT治疗时血白细
12、胞计数和其他不良反应在用基于IFN治疗方案时表2 2012版指南治疗过疗过 程中安全性检测检测 方面（包括核苷类类及干扰扰素类类）对ALT水平正常或处于12倍ULN患者的监测频率提出明确要求： 对ALT水平正常者 ，可36个月监测一次；对ALT水平处于 12倍ULN的患者，则应13个月监测一次。表3 核苷（酸）类似物耐药处理药物耐药 处理方案LAM耐药 可加用ADV或换用TDF； 也可换用ETV 1 mg/d治疗，但不是首选ADV耐药 若既往未用过LAM、LdT、ETV，可加用或换 用LAM、LdT、ETV，或换用TDF LdT耐药 可加用ADV或换用TDF ETV耐药 可加用TDF或ADV
13、对LAM、LdT、和ADV治疗 失败或出现耐药 换用ETV联合TDF治疗 口服抗病毒药物停药指征 HBeAg阳性患者，当证实证实 至少持续续12个月出现现 HBeAg血清学转换转换 伴HBV DNA检测检测 不出，可考虑虑停 药药（II A） HBeAg阴性患者，如HBsAg仍然阳性尚不清楚需要 持续续治疗疗多长时间长时间 ，但在治疗疗至少持续续2年并间间隔至 少6个月的3个不同时间时间 点检测检测 不出HBV DNA (IIA)， 可以考虑终虑终 止治疗疗 对对于依从性好的初治患者在开始治疗疗3个月时时出现现原 发发治疗疗失败败或者在第6个月时时病毒控制不理想的，如 果已用拉米夫定，替比夫定
14、或者阿德福韦韦治疗疗，可以 改用更强的或加用没有交叉耐药药的药药物治疗疗(IIIA)初治药物选择原则 初治治疗药物的选择 在长期管理和总体目标的实现中占据主要地位 初始药物选择应综合考虑：药物疗效、安全性、耐药风险、患者依从性及费用可承受性 使用最强抗病毒疗效的药物 选择耐药基因屏障高的药物初治推荐ETV为一线用药 指南对对推荐等级给级给 出了明确建议议，ETV和TDF被优优先推荐，充分体现现了亚亚太专专家对对初治药药物选择选择 的观观点更新，强效低耐药药是初治药药物选择选择 的原则则 由于TDF用于慢性CHB抗病毒治疗疗的适应应证证尚未在我国获获批，因此对对ETV的了解和临临床应应用数据格外
15、令人关注 ETV 临床研究数据显示 ETV 期临临床研究数据显显示，治疗疗5年HBV DNA 300 copies/ml 的患者比例高达94% 亚亚太地区临临床实实践数据显显示:ETV 0.5 mg治疗疗3年后，24% 44% 的患者出现现 HBeAg转换转换 ，83% 90% 的患者HBV DNA不可测测；即使对对于治疗疗48周部分病毒学应应答患者，继续继续 ETV治疗疗,96周时时高达81%的患者可达到HBV DNA 水平不可测测，且无耐药发药发 生 ETV具有高耐药药基因屏障，其全球试验结试验结 果显显示6年累计计耐药发药发 生率仅为仅为 1.2%（非ITT数据），日本和香港的数据显显示
16、ETV治疗疗3-5年的耐药发药发 生率为为0.6%-1.7%（ITT数据） ETV用于失代偿偿性肝硬化和慢加急CHB患者治疗时疗时 均表现现了良好的耐受性表4 2012版指南与其他指南对比APASL （2012 ）可采用IFN、PEG IFN-2a或ETV、TDF；或LdT、LAM优先推荐使用ETV或TDFEASL（ 2009）PEG IFN-2a和NUCs的有限疗程治疗以及NUCs的长期治疗长期治疗选择高耐药屏障的强效NUCs（ETV或TDF）AASLD （2009 ）初治首选PEG IFN-2a、TDF或ETV（不推荐首选LAM、ADV和LdT）经PEG IFN-2a治疗未产生应答者可考虑再给予NUCs治疗中国指南 （2010 ）如果条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物与其他指南对比
