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1、皮肤皮肤 T T 细胞淋巴瘤治疗进展细胞淋巴瘤治疗进展皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL)主要包括蕈样肉芽肿(MF)和 Sezary 综合征(SS)等。这类疾病大多恶性程度较低，病情进展缓慢。但晚期由于全身免疫系统异常，继发感染及罹患第 2 种肿瘤的概率明显增加。本病目前尚无法根治，治疗的主要目标在于维持长期缓解。传统治疗方法可分为局部治疗和全身治疗。局部治疗包括补骨脂素长波紫外线(PUVA)、维 A 酸、氮芥、卡氮芥、电子束照射；全身治疗有化疗、光量子疗法和干扰素(IFN)- 等。早期患者以局部治疗为主，晚期则以全身治疗为主。随着对 CTCL 病理发生机制研究的深入。免疫调节异常在疾病进展中的意
2、义逐渐被认识。CTCL 细胞为成熟 CD4 型 T 细胞，具有免疫调节能力。通过分泌 Th2 型细胞因子如白介素(IL)-4、IL-5、IL-10 等。促进 Th2 系统，而抑制Thl 系统，并使参与细胞免疫的 CD8-T 细胞、自然杀伤(NK)细胞和树突状细胞数量减少，在局部形成有利于肿瘤细胞生长的微环境。改变这种微环境增强Thl 反应，将有利于 CTCL 治疗。细胞因子如 IFN-、IFN- 、IL 一 12、Toll样受体(Tolllike receptor，TLR)激动剂 imidazoquinolines、IFN-、cDNA 腺病毒载体 TG1042 均是基于免疫调节原理的治疗新手段
3、。维维 A 酸类酸类 x 受体受体(retinoid x receptorRXR)选择性维选择性维 A 酸类衍生物酸类衍生物 贝沙罗汀 bexarotene)是第 3 代维生素 A 衍生物。因其对 RXR 具有高度选择性因此又被称为 rexinoids。贝沙罗汀通过激动细胞核受体 RXR，调节基因转录。促进肿瘤细胞凋亡。贝沙罗汀有凝胶及胶囊两种剂型。临床研究结果表明1贝沙罗汀凝胶外用安全和有效，对 I AA 期难治性 CTCL 的总缓解率达 54，除有轻、中度局部皮肤刺激外，未观察到严重的不良反应。贝沙罗汀胶囊(商品名 targretin)(每粒 75 mg)口服后达峰时间约 2 h半衰期约
4、7 h，含脂食物可增加其吸收。吸收后与血浆蛋白结合率达 99。II 期和期临床试验结果表明，给予贝沙罗汀 300mg(m2d)口服，对早期(I A-A)难治性 CTCL 的总缓解率为 54，治疗 73 周后复发率仅 13。不良反应主要为可逆性高三酰甘油血症(79)、高胆固醇血症(48)、头痛(47)、中枢性甲状腺功能下降(40)、白细胞降低(28)。本药对于难治性进展期患者同样有效，临床试验表明B 期患者经 300 mg(m2d)贝沙罗汀治疗，总缓解率为 57。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)(2004 年)指南中推荐口服贝沙罗汀作为MF 和 SS 的二线治疗药物，口服贝沙罗汀与 PUVA
5、 联合治疗（补骨脂素（Psoralen,一种光敏感性药物）联合使用 A 波段紫外线（UVA）暴露疗法）可作为 I AA 期难治性 CTCL 的二线方案 。融合毒素融合毒素 此类药物由两部分组成，一部分是与靶细胞特异性结合结构(如配体、抗体)。另一部分是细胞毒性结构。利用生物工程技术将两部分进行融合。药物与靶细胞结合后，通过内吞作用进入细胞，释放毒素从而破坏靶细胞。denileukin diflitox 是 IL-2 与白喉毒素的融合体，对表达 IL-2R 的肿瘤细胞有杀伤作用。IL-2R 由 (CD25，p55)、(CD122，p17)和 (CD132，p64)3 个亚基组成，这 3 种亚基的
6、不同组合决定了受体的亲和力。仅含 和 的为低亲和力，不具有内吞能力；含 和 亚基的具中等亲和力；含全部 3 种亚基的受体具有最高亲和力和最强内吞作用。恶性 T、B 淋巴细胞可表达中、高亲和力 IL-2R而正常及休眠期 T、B 细胞无此表达。一项期临床试验以 CD25 表达率20的难治性 CTCL 患者为研究对象，共入选 71 例患者，分为低剂量组9 g(kgd)和高剂量组18g(kgd)，每次连续用药 5 d，3 周为 1 个疗程。结果表明总缓解率为 30部分缓解(persistant relief,PR)20，完全缓解(clinical relief,CR)10，治疗起效的中位时间为 6 周
7、(327 周)持续缓解中位时间为 6.9 个月(2.736.1 个月)。研究显示本药有明确的量效关系，对于 II b 期及以上患者大剂量组疗效更好。最新的一项期临床试验表明，对于 CD25(-)复发难治性 T 细胞淋巴瘤患者 denileukin diftitox 同样有效，总缓解率可达 455(n=11，CR 2 例，PR 3 例)。其原因可能与 CD25(-)细胞表达了由 及 亚基构成的中等亲和力的 II-2受体有关 。不良反应大多开始出现于首个疗程。denileukin diftitox 主要不良反应有急性过敏反应(60，包括呼吸困难、低血压、胸痛、皮肤潮红、瘙痒等)、轻中度流感样症状(
8、85)、全身及胃肠道症状(92，包括寒战、发热、头痛、肌痛、关节痛、恶心、呕吐、腹泻等)、血管渗漏综合征(25，呼吸困难)、血栓性疾病(11)、感染(56，研究结果认为与患者基础状况有关，而与治疗无关)、皮损(35)、转氨酶升高(17，高于 5 倍正常值)。未发现明显的骨髓抑制。低剂量组与高剂量组不良反应发生率无显著差异。用药前 30 min 常规给予地塞米松、苯海拉明、对乙酰氨基酚，可显著降低血管渗漏综合征、急性过敏反应和皮损的发生率。denileukin diftitox 已获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗难治性CTCL。EORTC( 2004 年)指南中推荐 denileuk
9、indiftitox 作为 MF 的二线治疗药物，对于 SS 则推荐为一线药物 。单克隆抗体单克隆抗体 alemtuzumab 为人抗 CD52 单克隆抗体。CD52 在恶性 B、T 淋巴细胞上均有表达，而在造血干细胞上无表达。有报道恶性 T 淋巴细胞表面CD52 表达量可达 500 000 分子/细胞。alemtuzumab 的期临床试验中共入选 22 例 MF 和 SS 患者，其中、期患者占 86。治疗目标剂量为 30mg/d。每周给药 3 次，共计治疗 12 周。结果表明总缓解率为 55(CR 32，PR 23)。血液中 Sezary 细胞清除率为86(6/7 例)，淋巴结缓解率为 56
10、(6/11 例)。红斑型患者的总缓解率为 69，斑块型或肿瘤型为 40。之前曾经接受过 2 种及以下方案治疗的患者总缓解率为 80，而曾接受过3 种方案治疗者为 33。患者的瘙痒症状自评分平均由治疗前 8 分降至 2 分。主要不良反应为轻、中度输液相关反应，轻度血细胞计数下降以及感染。鉴于 alemtuzumab 对难治性进展期 MF 和 SS 的疗效，EORTC(2004 年)指南将其列为 MF IVA-IVB 及 SS 二线治疗药物目。TLR 激动剂激动剂 imidazoquinolines 是一类合成小分子 TLR 激动剂，在体内可诱导 IFN- 表达，通过调节机体的免疫反应起到非特异性
11、抗病毒和抗肿瘤作用。咪奎莫特(imiquimod)为 TLR7 和 TLR8 的激动剂，可引起浆细胞样树突状细胞(PDC)向病灶局部迁移，并通过 TLR7 途径诱导 PDC 表达 IFN-、肿瘤坏死因子 (TNF-)、IL-12 等细胞因子，促进 Th1 免疫反应。5咪奎莫特乳剂可用于治疗人乳头瘤病毒(HPV)感染性疾病以及日光性角化，对多种皮肤肿瘤也有确切的疗效，如黑素瘤、基底细胞癌及鲍恩病。2005年 Deeths 等报告 6 例 I AB 期 MF 患者单独或联合应用咪奎莫特治疗的情况。经过每周用药 3 次，共 12 周治疗后，5 例患者的病情均有不同程度的缓解其中 3 例患者的病变清除
12、率达 75以上。咪奎莫特的主要不良反应是用药局皮肤刺激和炎症反应，严重时可以出现出血、破溃。炎症反应的程度与治疗反应呈正相关。基因治疗基因治疗 TG1042 是一种第 3 代无复制功能的人 5 型腺病毒，其中包含人IFN-/cDNA 插入片断。通过转染肿瘤细胞，使肿瘤细胞持续表达 IFN-，促进Th1 免疫反应，从而杀伤肿瘤细胞。I 期临床试验结果表明，TG1042 对进展期CTCL 和 CBCL 是安全和有效的。本药的主要不良反应为注射局部出现轻度炎症反应、轻度乏力、发热和头痛，未发现严重不良反应。靶向治疗及免疫调节治疗已成为人们关注的热点。基于 CTCL 病理发生机制，通过人为干预，增强机
13、体细胞免疫，使失衡的免疫系统得以恢复，正常发挥杀伤肿瘤细胞的功能成为治疗突破点。贝沙罗汀、denileukin diftitox、alemtuzumab 等均是通过与肿瘤细胞特异性受体结合，或调节基因转录，或引发机体产生免疫反应，从而起到杀死肿瘤细胞的作用；TLR 激动剂(咪奎莫特、resiquimod 及 CpG7909)作用于树突状细胞，具有模拟抗原激活树突状细胞的作用，激活一系列下游免疫反应；TG1042 通过转染肿瘤细胞，使其持续表达IFN-，从而促进 Th1 免疫反应。CTCL 治疗方案的选择与其分期密切相关。早期患者肿瘤负荷小，全身免疫系统尚未遭到破坏，应以局部治疗为主。如不能完全缓解，可加用免疫调节剂治疗。进展期患者( II B 期)因免疫系统已受到影响，应积极给予免疫调节剂治疗，并结合局部治疗和靶向生物治疗。晚期患者可考虑全身化疗及行骨髓干细胞移植。
