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1、 抗结核药品不良反应的处理原则及方法北京结核病胸部肿瘤研究所 结合科 高孟秋目的 早期、正确地处理药品不良反应是保证患 者依从性、取得治疗成功的关键。 保证用药安全，减少医疗纠纷，杜绝医疗 事故第一节 药品不良反应的判定是否是不良反应? 严重程度?一、病史的采集 出现症状与用药的时间关系时间顺序是判断是否为药物不良反应的主要依据采集基线值临床用药前记录患者的症状体征以及进行 基础检查（如肝、肾功能、血常规、尿常 规）。症状与所用药品的关系药品的药理作用 药品可能引起的不良反应 药品未知的不良反应：监测报 告 研发机构的资料一、病史的采集一、病史的采集 （三）借鉴患者的既往用药史中已出现的 药品
2、不良反应例如：患者服用异烟肼曾出现过精神症状， 则服用丙硫异烟胺时极有可能再出现精神 症状。一、病史的采集 （四）注意患者的基础疾病史、种族、性 别、年龄及家族遗传病史。 在快乙酰化种族中，服用异烟肼出现肝功 能损害的比例远远大于慢乙酰化者。直系 亲属中有应用链霉素导致失聪，则患者在 应用氨基糖苷类药品时容易出现耳毒性。 既往有慢性肝炎病史或酗酒史者服药后易 出现肝功能的损害一、病史的采集 （五）注意与原有疾病的症状、体征相鉴 别。 服药后出现的胃部不适，应该与原有的胃 肠疾病相鉴别。出现骨髓抑制时应该与原 发骨髓造血系统疾病及结核菌毒素引起的 骨髓抑制相鉴别。二、体格检查 对可疑出现药品不良
3、反应的患者，应该重 视体格检查，及时发现患者没有主诉的体 征，比如黄疸、肝脾肿大、皮肤及粘膜出 血点、皮疹等，还应该注意观察患者的精 神状态三、实验室检查 实验室检查对判断患者是否存在药品不良反应 及药品不良反应的程度至关重要，同时实验室 检查还可以发现一些隐匿的、无临床症状的药 品不良反应。比如肝功能损害早期的转氨酶升 高、肾损害早期的尿蛋白阳性和肌酐、尿素氮 升高。实验室检查结果的判定应注意与服药前 基础值比对，还应该与基础疾病引起的异常相 鉴别。因此，对于服用抗结核药品治疗的患者 ，在服药前及服药后应该定期进行实验室检查 （血常规、尿常规、肝功能、肾功能等）。四、除激发及再激发试验 除激
4、发试验（dechallenge ）在用药过程中出现药品不良反应，停药后反应 消退，就增强了对药品反应的怀疑，此法称为 再激发试验（rechallenge）是用来证实某些药品存在时可激发疾病，当去 除该药品时疾病即消失或恢复正常。具体做法 是在某些药品停用、不良反应消失后，再给与 该药试验剂量，能可靠地发现引起不良反应药 品的症状重现。第二节 抗结核药品不良反应处理原则一、去除可能的诱因 药品: 食物: 外界其他可能的诱因二、完善实验室检查 目的：查明累及的系统脏器及其严重程度。 常规检查项目：肝功能、肾功能、血常规、尿常规 非常规检查项目：视力、听力、甲状腺功 能三、出现不良反应后抗结核药品使
5、用原则 （一）出现头痛、末梢神经炎及精神异常 （二）出现听力逐渐下降，或出现耳鸣、 眩晕症状并逐渐加重，应及时停用氨基糖 苷类药品三、出现不良反应后抗结核药品使用原 则 （三）ALTALT 2 N 密切观察3N ALT 2N: 注意观察病情变化，适当 给予辅助药品治疗；ALT 3 N: 及时停用部分结核药或全部停 用急慢性肝坏死: 应及时停用全部抗结核药品 ，并住院进行观察及抢救。三、出现不良反应后抗结核药品使 用原则 （四）出现轻微过敏反应可严密观察并判 断何种药品引起，必要时调换药品。重症 过敏反应（如流感综合症、骨髓抑制、剥 脱性皮炎、急性溶血性反应等）应及时停 用全部药品，必要时住院治
6、疗。三、出现不良反应后抗结核药品使用原 则 （五）较重胃肠道反应可将药品分次服用 或给予对症治疗。仍不缓解者，应停用引 起反应的药品，更改治疗方案。 （六）视神经炎多由乙胺丁醇引起，应及 时更换药品。三、出现不良反应后抗结核药品使用原 则 （七）关节疼痛多由吡嗪酰胺或乙胺丁醇 等药品引起。经对症治疗无好转者或症状 特别重者应停药观察，或换用其它药品治 疗。 （八）引起严重不良反应（如：过敏性休 克、剥脱性皮炎、骨髓抑制、急性溶血反 应、血小板减少性紫癜、视神经损害、听 力下降、肝功能衰竭）的药品，一般不再 重新使用。四、对症治疗 （一）解毒 应用特异性解毒药品对抗药品的毒性反应。如选用大剂量维
7、生素B6来解救异烟肼中毒（维生 素B6, 100300mg/次，一天一次，静脉注射或 肌内注射）。由吡嗪酰胺引起的尿酸升高可以应用别嘌呤醇或丙磺舒（别嘌呤醇，100mg/次 ，一日三次，口服；丙磺舒，500mg/次，一日 二次）通过抑制尿酸合成、促进尿酸排泄来治 疗。肝损害可以应用还原型谷胱甘肽、硫普罗 宁等解毒治疗（具体用法详见本章第三节）。 （二）应用抗组胺类药品 对于由抗结核药品引起的过敏反应，尤其是以 皮疹、瘙痒、水肿为主要表现的药品不良反应 ，可以应用抗组胺类药品。抗组胺类药品作为 H1受体阻断剂与组胺竞争靶细胞上的H1受体 ，使组胺不能与H1受体结合而发挥抗组胺作 用。其主要药理作
8、用：抑制血管渗出和减少组 织水肿；抑制平滑肌收缩，从而拮抗组胺引起 的支气管、胃肠道等平滑肌收缩以及毛细血管 扩张和通透性增加；抗胆碱、止痛、麻醉作 用。四、对症治疗 （三）补充液量，促进排泄 根据患者心、肺、肾功能状况，适量增加静脉补液 量，促进药品排泄，尽可能降低损害药品的血药浓 度。静脉补液以5% 或10% 葡萄糖为主，适量加入维 生素C（每日23g），以补充热量的消耗和解毒。 静脉补液时应注意液体出入量及水、电解质平衡， 严防发生心功能不全、肺水肿。 （四）对症治疗 根据各系统受损程度，给予积极对症治疗，缓解症 状（详见本章第三节），以利继续抗结核治疗。五、应用肾上腺皮质激素 （一）应
9、用原理：1. 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理2.小剂量细胞免疫大剂量B细胞浆细胞抗体 3.激素具有阻断抗原抗体复合物形成，抑制 肥大细胞组织胺细胞膜通透性过敏介质形成五、应用肾上腺皮质激素4.激素的强大抗炎作用，抑制白细胞和巨噬细 胞移行至血管外，降低其游走、吞噬和消 化等功能，因而减弱对炎症区域的浸润 5.激素尚能抑制磷酸酯酶A2，减少磷脂释放 花生四烯酸，从而减少前列腺素，白三烯 的形成 （二）应用指征： 过敏反应 严重的毒性反应 已经或即将对患者重要器官产生严重的功能 损害 威胁患者的生命安全五、应用肾上腺皮质激素 （三）应用原则：早期适量短程六、转诊 当发生严重药品不良反应时，应住院治
10、疗 ，并请专科医生会诊。 条件允许时积极采用血滤、透析、人工肝 脏等疗法对症治疗，挽救患者生命。第三节 各脏器、系统常见药品 不良反应的处理一、肝脏损害的处理 药物性肝损害主要与患者肝脏的健康状态和肝本身 遗传特异质有关。 有文献报道抗结核药物引起的药物性肝损害占药物 性肝损害的33.7%。 用药前肝脏有病理损害者，如患有乙型病毒性肝 炎、酒精中毒性肝炎和营养不良的患者，抗结核治 疗后更易发生肝损害。有报道指出乙肝病毒标志物 （包括HBsAg+HBeAg、HBcAb 或HBeAb）阳性者出 现肝功异常者达35.6%，而阴性者只有9.7%。 在我国乙肝病毒携带者高达人口总数的10%，因此 在应用
11、抗结核药物时应严密监测肝功能。肝脏本身的特点结构特点：肝为竇状结构、肝内膜为有孔内膜 血流特点：肝血流量约占心输出量的25%，口服给药时，药物经胃 肠道吸收后必须经过肝的首过代谢才能进入体循环，此外药物进入体 循环后可再次通过肝，故肝脏比其他器官更多地暴露于药物的高浓度 下 分布特点：药物进入肝后，很快与肝的转运蛋白结合，从而限制了 药物像肝外的反向扩散而被转运至肝内质网代谢或经肝小管膜分泌入 胆汁 。因大多数药物为亲脂性，必须经肝转变为亲水性物质才能经 尿液和胆汁排泄，这种转变过程使药物对肝产生潜在的毒性作用 遗传因素：药物在肝脏的代谢 药物口服/肌注/静脉肝脏P450(相期)代谢产物药理作
12、用 毒性作用谷光苷肽,硫酸葡萄胺(相期)水溶性物质排泄 肝损害的预防及监测 治疗前应该对患者的肝功能进行评估高危人群：慢活肝炎、酒精中毒性肝 炎、脂肪肝、各种原因引起的肝硬化、高 龄、严重营养不良、合并用药中有导致肝 脏损伤的药物如免疫抑制剂、抗癫痫药物 等 制定出安全、有效的抗结核治疗方案。 定期监测肝功能 一般情况下在用药后2周、4周，以后在治疗 中每4周复查肝功能， 对有食欲不振、恶心、呕吐、厌油腻，肝区 疼痛或皮肤、巩膜黄染时应及时复查肝功 能 对高危人群更应密切监测， 一旦发现肝功能 受损，根据肝损害的严重程度，作出相应 的处理。 预防性应用保肝药品?建议: 对于可能发生药品性肝损害
13、的高危人 群，适当的保肝药品，以保证抗结核治疗 的顺利进行。发生药物性肝损害时的临床对策1.根据肝功能损害程度调整抗结核治疗方案肝功能异常： 40U/LALT80U/L患者无相关症状和体征时，密切注意肝功能变 化，每周检查一次，可以继续原方案；轻度肝损害：80U/LALT120U/L，或2N TB3N ，病人无症状或仅有轻微症状时，调 整抗结核治疗方案，停用利福平、吡嗪酰胺；中、重度肝损害及发生肝衰竭时：停用所有 可能引起肝损害的药物，积极保肝治疗。 2、加速肝细胞解毒。针对药品对肝细胞产 生损伤的机制，应用葡醛内酯、甘草酸二 铵、还原型谷胱甘肽及硫普罗宁等加速解 毒，保护肝细胞。 3、促进黄
14、疸的消退。如患者同时出现黄疸 ，则应积极促进黄疸的消退，防止因胆汁 淤积造成的肝细胞进一步缺氧性坏死。 4、促进肝细胞恢复。促肝细胞生长肽能刺 激肝细胞 DNA合成，促进肝细胞再生，恢 复肝细胞功能，改善肝脏枯否氏细胞的吞 噬功能。 5、如果治疗方案中含有异烟肼，异烟肼中毒 需应用大剂量的维生素B6来解救。用法：维生 素B6100300mg加入10%葡萄糖溶液中静脉输 入，一日一次。 6、积极处理腹胀。因为肝细胞受损后，消化 酶分泌减少，患者可出现不同程度的腹胀，腹 胀后加重了肠道有毒物质经肝肠循环进入肝脏 ，致使肝细胞再次受损。处理腹胀的办法包括 ：补充消化酶、增强胃肠蠕动、酸化结肠；应 用
15、乳酶生、西沙必利、乳果糖等药品治疗。 7、改善一般状态。补充足够的液量和热 量、维生素，补充蛋白质、支链氨基酸、 必要电解质等。 8、当发生重症肝损害和肝衰竭时，应住院 治疗，除积极保肝、对症治疗，必要时可 行血滤、血浆置换等措施，挽救患者生 命。 9、发生药物性肝损害后的化疗方案，要根 据患者的病情、肝功能损害的严重程度、 肝脏基础情况来制定。（三）常用保肝药品及对症治疗药品1、葡醛内酯 （1）药理作用：能使肝糖原增加，脂肪储 量减少。有一定的解毒作用。 （2）用法用量：口服：0. 1 g 0.2g/次，一 日3次。肌内注射或静脉注射： 0.1 g 0.2g/ 次，一日12次。2、甘草酸二铵 （1）药理作用：本品是中药甘草有效成分 的第三代提取物，具有较强的抗炎、保护 肝细胞膜及改善肝功能的作用。该药在化 学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻 碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固 醇样作用，但无皮质激素的药品不良反 应。2、甘草酸二铵 （2）用法用量：口服：一次150mg，一日3 次。静脉注射：一次150mg，以10%葡萄糖注 射液250ml稀释后缓慢滴注，一日1次。 （3）药品不良反应：主要有纳差、恶心、呕 吐、腹胀、皮肤瘙痒、荨麻疹、口干和
