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1、规范使用糖皮质激素北京协和医院风湿免疫科 曾小峰糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 前言 天然的糖皮质激素：由肾上腺皮质合成，具有天然的糖皮质激素：由肾上腺皮质合成，具有 重要的生理作用：调解代谢、处理应激、抗炎重要的生理作用：调解代谢、处理应激、抗炎 等等 糖皮质激素类药物：天然的或人工合成的肾上糖皮质激素类药物：天然的或人工合成的肾上 腺糖皮质激素的类似物腺糖皮质激素的类似物 19481948年，年，HenchHench等人首次将可的松用于类风湿等人首次将可的松用于类风湿 关节炎的患者并取得显著的疗效以来，糖皮质关节炎的患者并取得显著的疗效以来，糖皮质 激素在风湿免疫病的治疗
2、中得到广泛应用。激素在风湿免疫病的治疗中得到广泛应用。 肾上腺皮质的结构及分泌 束状带：糖皮质激素 / 氢化可的松 球状带：盐皮质激素/醛固酮 网状带：性激素 口诀：全球（醛固酮为球状带分泌）纯属（皮质醇为束状带分泌）姓王（性激素为网状带分泌）C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；皮质激素的基本结构为甾核为甾核 C3、C20的酮基及C4- 5的双键是保持生理功 能所必需；糖皮质激素的结构特点糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH； 糖皮质激素的C17上有-OH；C11 上有=O或-OH；盐皮质激素的结构特点盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C1
3、8相联 盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O 或有O与C18相联；肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常 密切 C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理 功能所必需； 糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或- OH；盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或 有O与C18相联；C12为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用 增强、水盐代谢作用减弱；C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用 更强、水盐代谢作用更弱 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学 口服吸收的速度与其脂溶性成正比，而注射给药的吸口服吸收的速度与其脂溶性成正比，而注射给药的吸
4、收速度则与其水溶性的程度成正比。收速度则与其水溶性的程度成正比。 天然天然GCGC的血浆半衰期较短，而人工合成代用品一般较的血浆半衰期较短，而人工合成代用品一般较长，但各药之间差别较大。长，但各药之间差别较大。 GCGC的分布在肝中最高，血浆中次之，再次是脑脊液、的分布在肝中最高，血浆中次之，再次是脑脊液、胸腹水，肾和脾中分布最少胸腹水，肾和脾中分布最少 。 GCGC主要在肝中代谢失活，形成易溶于水的结合物，大主要在肝中代谢失活，形成易溶于水的结合物，大部分从尿中排出，只有很少从粪便中排泄。部分从尿中排出，只有很少从粪便中排泄。糖皮质激素的调节 GCS的分 泌通过 HPA轴控 制。 24小时的
5、 生物节律 ，凌晨血 浆浓度高 ，到傍晚 时该水平 只剩1/4 。AP=Actived Protein激 活蛋白糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 作用机制 受体介导的基因转录调控作用1. GC进入细胞内，与胞浆中特异 性受体GR结合,形成GC-GR复合 物。 2. 该复合物进入核内，通过直接 和间接两种方式参与基因转录 调节：直接：与DNA上特定序列 糖皮质激素反映元件（gluco- corticoid reaction element, GRE）间接：抑制NF-B 、AP-1 等转录活性因子，抑制炎性基 因的表达 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 作用机制 新
6、的认识(1)受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转 导过程。(2)除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。 (3)细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细 胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋 白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免 疫细胞的活化和功能的维持 总之，GC的作用应该是 多途径、多位点、多步骤的 。但是 细胞处于不同的病理生 理环境时，各种机制之间存 在着怎样的优先主次关系？ 在诸多机制中哪些是与 其药理作用相关，而某些与 其副作用相关的？ 如何选择合理的临床 使
7、用方案？冲击治疗的合理 剂量到底是多少？GC抗炎和免疫抑制作用的机制：细胞水平上的认识 白细胞循环动力学的改变 炎性细胞功能改变 诱导淋巴细胞调亡分子水平上的认识： 经典的认识：受体介导的基因转录调控作用 新的认识糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 作用机制糖皮质激素抗炎作用机制（1） 抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移和聚集，防止炎性反应进一步发生 抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶释放以及炎症前细胞因子（尤其是白细胞介素-1以及肿瘤坏死因子）的释放 诱导脂调素的产生；脂调素能够抑制磷脂酶A2产生、从而花生四烯酸的合成下降；在炎症级联反应中使对应的白三烯、前列腺素的产生
8、减少糖皮质激素抗炎作用机制（2） 糖皮质激素抑制环氧化酶2（COX-2)的产生 T细胞增殖以及白细胞介素合成和分泌的下降 通过抑制B抑制因子基因的转录活性抑制粘附因子（ICAM-li）以及细胞因子（IL-1,TNF)的分泌，从而抑制核转录因子NF B的产生 干预Ap-1,NF-AT转录因子的活性 诱导淋巴细胞的调亡糖皮质激素诱导抗炎作用 抑制炎症反应 减轻红肿热痛糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学口服静脉注射局部使用吸收入血游离，起生物活性作用， 占10%与血浆白蛋白结合，占 15%，很快被肝脏代谢 灭活与皮质激素球蛋白高 亲和性结合，占75% 规范使用糖皮质激素 糖皮质
9、激素的作用机理 诱导抗炎作用 临床应用意义 糖皮质激素使用的方法 全身 局部（骨科、关节痛、皮肤科等常常使用） 局部作用最大化，全身作用最小化糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学（常用类型的比较）药药物作用持续续 时间时间 （小 时时）糖皮质质激 素作用盐盐皮质质 激素作用等效剂剂量 （mg）血浆浆半衰 期（分钟钟 ） 短效可的松8-12 0.80.82530氢氢化可的松8-12112090中效强的松12-3640.8560强的松龙龙12-3640.85200甲基强的松 龙龙12-3650.54180长长效地塞米松36-5420-3000.75100-300倍他米松36-5
10、420-3000.6100-300 内分泌替代治疗：原发或继发肾上腺皮质功能减退 抗炎和免疫抑制治疗：风湿免疫病变态反应性疾病和过敏性疾病 防止器官移植的排斥反应 严重感染或炎症 抗休克 血液病 眼病、皮肤疾病 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 系统红斑狼疮： 中小剂量（强的松 5-30mg/d）：改善SLE的一般症状、关节炎、浆膜炎、皮肤病变等 大剂量冲击（甲强龙500-1000mg/d,3-5d)：多系统严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常。 局部使用：皮肤病损，关节腔注射 类风湿关节炎： 小剂量激素作为RA治疗的二线药物，强
11、的松5-7.5mg即可获得明显的抗炎效果，还可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应。 严重关节外受累时亦可冲击治疗。糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用糖皮质激素在风湿免疫病中的应用： 特发性肌炎： 激素为治疗PM、DM的首选药物，应用越早，起效越快。 起始剂量为强的松1mg/kg,重症者可用甲强龙冲击。 系统性血管炎： 重症血管炎如WG、CSS、MPA、PAN等，激素和免疫抑剂为治疗的基础。强的松1-2mg/kg/d,重症者可冲击治疗。 风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎：激素具有明显疗效。 大动脉炎：激素为首选药物，40-60mg/d开始，根据临床和炎性指标渐减。 白塞病：局部或
12、全身用药，分别控制口腔外阴溃疡及全身症状。糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用糖皮质激素在风湿免疫病中的应用： 复发性多软骨炎： 激素主要用于重症患者，起始计量30-60mg，症状好转后尽快减量。 口服激素无效的急性呼吸道梗阻或肾功能衰竭患者，应尽早应用甲强龙冲击。 血清阴性脊柱关节病： 炎性活动性关节腔内注射。 全身应用激素对有全身炎性活动患者有效，但缺乏临床对照研究。 反应性关节炎的黏膜和皮肤病变，局部应用激素有效。 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 不良反应糖皮质激素有那些副作用 糖皮质激素出
13、现副作用的原因医生因素 掌握正确的适应症的选择、操作规 范等因素都会影响患者的治疗效果患者因素 患者教育不够，停药措施不规范糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用青光眼骨质疏松诱发或加重溃疡病还有 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用1.停药时出现的不良反应： 医源性肾上腺皮质功能不全 撤药综合症 反跳现象 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用 2.医源性Cushing 综合征： 全身用药2周内就可出现下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）抑制 肾上腺分泌糖皮质激素和雄激素受到抑制 与原发性cushing 综合征临床表现基本相同，但无雄激素升
14、高的表现，盐皮质激素升高的表现较轻 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用 3.骨质疏松： 椎体压缩性骨折，股骨头坏死 预防：尽量减药，及早停药，补充Ca2+,Vit D2等。对绝经后妇女建议雌激素替代治疗，男性患者加用雄激素替代治。 对高危患者应加用双磷酸盐 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用 4.诱发或加重感染： 机体抵抗力下降，造成葡萄球菌，G-杆菌，真菌，疱疹等感染 原来静止的结核病灶，变成活动或扩散 激素治疗时容易掩盖感染症状，容易漏诊，应提高警惕。糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用5.诱发或加重溃疡病： 症状常隐匿，容易
15、忽视 消化道出血或穿孔等并发症发生率较高糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用 6.类固醇激素性糖尿病： 长期大量使用者可发生类固醇性糖尿病 或使糖尿病有隐型转变为显性，或使原有糖尿病恶化。 糖皮质激素（glucocorticoid，GC）副作用7.诱发精神症状： 症状可表现为失眠、欣快、激动、幻觉、精神紊乱等 须注意与原发疾病，如狼疮脑病 的鉴别8.其他：如眼部并发症，心血管并发症，伤口愈合困难等糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用 警示：(1)激素的不良反应与每日剂量、减量速度和治疗 时间有关 。(2) 用药要个体化，要注意观察病人可能出现的 副反应，主动预防可能出现的副作用，注意加 强对病人的宣教。糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 禁忌症活动性消化道溃疡 严重高血压 精神病 糖尿病 骨质疏松 青光眼 库兴综合征 抗菌药不能控制的感染等选择合适的药物选择糖皮质激素时参考哪些药物特性？ 生物半衰期 盐皮质激素的作用
