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1、DRAFT - Subject to Further Review - Company Confidential and Proprietary - Internal Use Only 1IDSA成人及儿童MRSA感染治疗指南Enterococcus faecium(屎肠球菌) Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌) Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌) Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌) Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌) Enterobacter species(肠杆菌) 全球范围内，“ESK
2、APE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因“ESKAPE” 耐药菌感染 发病率高“ESKAPE” 耐药菌感染 病死率高“ESKAPE”耐药 菌感染显著增加 患者负担在美国，IDSA与美国国会、FDA、国家 健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE” 耐药问题给予了极大关注目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在 疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑； 此外，新药的上市速率亦在显著减慢， 我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少全球MRSA检出率呈逐年增加趋势 ZAAPS耐药监测结果显示：MRSA检出率呈逐年上升趋势，由2006 年39.8%升至2008年的41.9%1-3MRSA占金黄色葡萄球菌
3、百分比1、Jones RN et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2007;59:199-209. 2、Jones RN et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2009;61:191-201. 3、Jones RN et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2009;65:404-413.1、2006年对16个国家4216株G+球菌进行的耐药监测结果。 2、2007年对23个国家559
4、1株G+球菌进行的耐药监测结果。 3、2008年对24个国家64所医学中心收集到的6121株G+球菌进行的耐药监测结果。本幻灯片内容全部出自于Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.背景介绍u MRSA是引起院内和社区获得性感染的主要原因之一u 美国感染性疾病学会(IDSA)发表了MRSA感染治疗指南lIDSA标准和临床指南委员会(SPGC)组织成人及儿童感染性疾病专家制定MRSA感染的临床治疗指南l该指南的主要目的是为治疗临床常见成人或儿童MRSA感染性疾病提供建议Catherine Liu et al.
5、Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.推荐和证据级别分类/级别定义推荐强度A支持证据充分B支持证据一般C支持证据较少证据级别证据来源：1项严格的随机、对照研究证据来源：1项设计良好的非随机临床研究；多中心 队列或病例对照分析研究；多重时间序列研究；或值 得关注的非对照试验结果证据来源：权威机构的意见；临床经验；描述性研究 ；专家委员会报告Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.抗菌药物Catherine Liu et al. Clinical Infectious
6、 Diseases. 2011;52:138.其他抗菌药物药物名称药物概述克林霉素可用于治疗重度金葡菌感染，现已广泛用于SSTI及儿童 CA-MRSA感染达托霉素已被FDA批准用于成人金葡菌菌血症、感染性心内膜炎对 侧和复杂SSTI的治疗利福平利福平具有金葡菌杀菌活性，常与其他抗菌药物联合使用利奈唑胺已被FDA批准用于成人或儿童MRSA皮肤和软组织感染及 院内感染肺炎的治疗；体外研究显示，利奈唑胺具有抗 VISA和VRSA活性TMP-SMX体外研究显示，TMP-SMX对CA-MRSA高度敏感，可作 为SSTI门诊患者的治疗选择万古霉素主要用于治疗MRSA感染，但由于耐药及MIC漂移问题日 益严
7、重，万古霉素治疗MRSA感染的疗效亦存在挑战Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.抗菌药物利奈唑胺l 利奈唑胺属于合成噁唑烷酮类抗菌药物，能抑制蛋白质合成起始阶段l 利奈唑胺已被FDA批准用于成人或儿童MRSA皮肤和软组织感染及院内感染肺炎的治疗；体外研究显示，利奈唑胺具有抗VISA和VRSA活性l 利奈唑胺口服生物利用度高达100%l 利奈唑胺长期使用血液毒性很小，多为血小板减少症Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.
8、万古霉素对金葡菌万古霉素对金葡菌(MRSA(MRSA和和MSSA)MSSA)的的MICMIC逐渐增高逐渐增高(MIC(MIC飘移飘移) ) 美国2006年报道 5年内6000株金葡菌，万古MIC=1ug/ml者；2000年19.9% 2004rh 70.4%,其中MIC50 CA-MRSA为1ug/ml，HA-MRSA为2ug/ml CLSI(2006)更改万古对金葡菌药敏判断标准：VSSA2ug/ml,hVISA1-2,VISA(GISA)4-8,VRSA16(用含万古6ug/ml平板确证) Sentry监测资料：万古对金葡菌MIC为1，2，4ug/ml菌株中，hVISA分别占57%，81%
9、，100%万古霉素万古霉素MICMIC与治疗与治疗MRSAMRSA感染疗效的关系感染疗效的关系2004MIC2ug/ml的MRSA应改用其他有效抗菌药，加大剂量并不能提高疗效，反而增加肾毒性(AAC 2008; 52:1330)临床治疗指南Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.MRSA感染性肺炎的定义义与治疗疗推荐 严重社区获得性肺炎 (CAP)的定义：满足以下任一：需ICU入院治疗坏死性/空洞性浸润积脓 治疗疗推荐：在痰和/或血培养结果尚未得到期间推荐针对MRSA的经验性治疗 (A-III)Liu C,
10、et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. CID 2011:52.MRSA肺炎的治疗u社区获得性肺炎住院患者，建议根据痰培养或血培养结果进行治疗(A)uHA-MRSA或CA-MRSA肺炎：利奈唑胺PO/IV (A)、万古霉素IV (A)或克林霉素PO/IV (B)，根据感染程度
11、治疗7-21天u因脓胸伴有MRSA肺炎并发症时，抗菌治疗应与外科引流联用(A)u儿童抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(A)，万古霉素IV(A)；当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素IV 治疗(A)Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.IDSA关于MRSA 肺炎的治疗推荐疾病利奈唑胺 （口服/静脉）万古霉素HA-MRSA或CA-MRSA肺炎A/AA/ACatherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.利奈唑胺治疗MRSA
12、 肺炎成人推荐剂量儿童推荐剂量推荐级别 (成人/儿童)600mg PO/IV Bid12岁：600mg PO/IV Bid2 ug/ml （如VISA或VRSA）， 应使用其他的替代药物（A-III）。医学分析： 本篇强调了如果万古霉素MIC在敏感范围之内 ，应该根据临 床反应决定药物的使用；如果MIC2 ug/ml，则应该换用 其他药物。IDSA指南评评价指南主要的亮点之一就是对万古霉素的敏感性、用法、血 药浓度监测做了充分说明，廓清了不少模糊问题。国内不能直接照搬指南。国内MRSA基因型决定了其耐药 性要比国外广，国外指南推荐的复发新诺明、庆大霉素、 克林霉素利福平等不一定有效。其次该指南
13、根本未提及国 内常见的去甲万古霉素和替考拉宁（前者可以理解；关于 替考拉宁就很难理解了，唯一的解释就是该药未在美国上 市）。因此不能被老外牵着鼻子走。提出了非常实际的临床解决方案，肯定了万古霉素原有的 主要地位。（包括血药浓度监测以及敏感性等目前备受关 注的问题），也提供了同级别的候选方案或较多的二、三 线选择 。 IDSA指南评评价皮肤软组织 （SSTI）的MRSA感染中，门诊的社区相关 性SSTI没有万古霉素的事；只有住院的复杂性SSTI应选 万古霉素，但与利奈唑胺、特拉万星和达托霉素的证据等 级一样，都是A-1级；换句话说大家一个起跑线； 菌血症者，非复杂性者万古和达托霉素可用（注意次序
14、！ ），但实际上达托的推荐等级高于万古（A-1 vs. A-2） ，如果是复杂性菌血症就只有达托被推荐（A-2）； 感染性心内膜炎的情况和菌血症类似；只有人工瓣膜感染 性心内膜炎者可用万古+利福平，继以庆大霉素序贯；IDSA指南评评价 在院内获得性肺部感染或重症社区获得性肺部感 染上，表述上不同于ATS那个指南中“先利奈唑胺 后万古霉素”，这次万古排名在利奈唑胺和达托霉 素之前；但证据等级方面万古和利奈唑胺一样是 A-2，达托是B3。 在骨关节感染方面，骨髓炎者万古、达托、复方 新诺明+利福平、利奈唑胺是一个等级的（B2） ；这次达托霉素被做了一个“超适应证应证 ”的表述（ 既往达托霉素并无此
15、并发症）！IDSA指南评评价关键是神经系统，脑膜炎、脑脓肿 以及脊髓感染。尽管 都推荐万古霉素首选，但利奈唑胺已经被超适应证应证 推荐为 备选方案（FDA没有批准利奈唑胺的这个适应症），而且 从证据等级上看，两者都是B2。利奈唑胺的组织浓 度高 ，尤其是软组织 和颅内药物浓度高的优势的一定会转化 为现实 的推荐 。关于导管相关性感染，但全指南并未就此问题单 独说明， 也根本未说“导管相关感染推荐万古霉素，并没有推荐利 奈唑胺在此适应症的使用”这类的话。其具体治疗可参考 菌血症的治疗。实际实际 万古霉素在证证据等级级上没有任何优势优势 可言；在心内膜 炎上被达托霉素超适应证（指南中的感染性心内膜
16、炎未提 及是右侧还是左侧），在颅内感染被利奈唑胺超适应证 。ATS-IDSA指南关于MRSA肺炎引用的两篇文献 以及提及的未来发表的A研究Pro. Wunderink1于2003年斯沃治疗医院获得性肺炎研究 提示：斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎： 生存率较万古霉素提高16.5% 临床治愈率较万古霉素提高23.5%Prof. Kollef 2于2004年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研 究提示：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎： 生存率较万古霉素提高22.4% 临床治愈率较万古霉素提高41% 细菌清除率较万古霉素提高37.6%ATS-IDSA指南引用的两篇文献1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97. 2.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. Wunderink/KollefWunderink/Kollef研究研究两
