造血干细胞移植治疗白血病及淋巴瘤的临床研究

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1、造血干细胞移植治疗白血病及淋巴瘤的临床研究徐州医学院附属医院血液科(徐州221002) 黄一虹 李德鹏 鹿群先 徐开林 何徐彭 陈令松3摘 要 目的:探讨造血干细胞移植治疗白血病及淋巴瘤的疗效。方法:采用异基因造 血干细胞移植(包括脐血移植)治疗慢性粒细胞白血病(CGL) 2例、 急性淋巴细胞白血病 (ALL)2例和急性髓细胞白血病(AML) 1例;用自体骨髓和外周血干细胞移植18例,包括 非霍奇金淋巴瘤(NHL)7例,AML 5例,ALL 3例,霍奇金病(HD)2例和CGL 1例。 预处理 方案:异基因者采用BU?CY2 (马利兰+环磷酰胺)或其改良方案,自体移植者采用MAC(马法兰+阿糖胞

2、苷+环磷酰胺)、CBV(环磷酰胺+卡氮芥+足叶乙甙)或BEAC(CBV +阿糖胞苷)方案。对8例自体造血干细胞移植的急性白血病患者序贯定期化疗,部分淋巴瘤患 者移植后行补救性治疗。结果: 23例患者均获造血重建,移植相关病死率4. 3% (1?23例)。 中位随访时间32(670)个月,复发4例, 18例仍长期无病生存。 结论:造血干细胞移植是治 疗白血病及淋巴瘤,改善其预后的主要手段之一。 急性白血病患者自体造血干细胞移植后仍坚持定期化疗,难治性淋巴瘤移植后补救性治疗,可使其移植后复发率明显降低。主题词 白血病? 治疗 淋巴瘤? 治疗 移植,异体? 方法 造血干细胞? 移植造血干细胞移植(H

3、ematopoietic stem celltransplantation, HSCT)包括自体造血干细胞移 植(auto2HSCT)和异基因造血干细胞移植(allo2HSCT),目前已成为根治血液系统恶性疾病最有效的方法1。我们对1997年以来接受HSCT的23例白血病和淋巴瘤患者,进行综合分析及长期随访,评价HSCT过程中以及移植前后多种相关因素对疗效的影响,现报告如下。对象和方法1 研究对象 23例均系住院患者,男15例,女8例,年龄748岁,中位年龄33岁。移植 时病程652月,平均11月。 经临床、 血液和骨髓常规、 淋巴结活检病理、CT等检查确诊,其中急性髓细胞白血病(AML) 6

4、例(M2a3例、M3、M4、M6各1例),急性淋巴细胞白血病(ALL)5例(T2ALL3例、B2ALL 2例),慢性粒细胞白血病(CGL)第一次慢性期(CP1)3例;非霍奇金淋巴瘤(NHL)7例(B期及回盲部淋巴瘤切除术后各2例,B期、 ?B期及小肠淋巴瘤各1例),霍奇金病(HD) 2例(B和A期,病理类型为结节硬化型、 混合细胞型)。2 分 组 A llo2HSCT 5例包括异基因外周 血 干 细 胞 移 植(allogeneic peripheral blood3 徐州医学院第二附属医院stem cell transplantation , allo2PBSCT) 2例(均 为CGL2CP

5、1),异基因骨髓移植(allogeneic bonemarrow transplantation , allo2BM T)1例(T2ALL 合并中枢神经系统白血病,第一次完全缓解CR1),自体骨髓混合HLA半相合骨髓移植m ixed2BM T 1例(M2a, CR2)及非亲缘性脐血移 植(UCBT)1例(B2ALL , CR2)。5例患者从明确 诊断到开始移植的时间分别5、10、7、13和52月。A uto2HSCT 18例包括自体外周血干细胞移植 (A PBSCT) 16例(NHL 7例,AML 4例,ALL 3 例, HD 2例)和自体骨髓移植(ABM T) 2例 (AML和CGL2CP1

6、各1例)。 移植前2例CR2,其余均为CR1。8例急性白血病确诊至自体移植的 时间为8(614)月, 9例淋巴瘤确诊至自体移植 的时间为7(516)月。3 供 者 5例供者中,男4例,女1例, 4 例HLA完全相合, 3例系患者同胞姊妹, 1例为非亲缘脐血供者, 1例HLA半相合为父亲供者。3 例供、 受者性别不一, 1例供受者ABO血型不合。4 方 法4. 1 造血干细胞动员、 采集、 保存和输注2, 3:外周血干细胞(PBSC)动员、 采集和冻 存:健康供者动员为粒细胞集落刺激因子(G2CSF) 10g?kgd,皮下注射,连续56d或G2CSF 5g?kg+粒2巨噬细胞集落刺激因子(GM2

7、3801陕西医学杂志2003年12月第32卷第12期CSF) 5g?kg皮下注射,连续56d,于0天采用Baxter CS 3000 plus血细胞分离机采集PBSC, 采集12次。A PBSC动员方案为米托蒽醌(M IT)为主的化疗(HAM、MOEP)联合GM2CSF和(或)G2CSF,白细胞(WBC) 2. 5109?L即可采集,尤其WBC呈每日倍增,外周血CD34+细胞 1%时,用CS 3000 plus血细胞分离机大容量采 集PBSC,以细胞冻存保护液和人血白蛋白为冷 冻保护剂, - 80直接冻存采集物。 骨髓采集和 保存:于采髓前23周分3次采供者血或自身血500800m l,贮存血

8、库供采髓术时输注。4例均在 持续硬膜外麻醉下经髂后上棘采髓,采出的骨髓 经100目金属网过滤, 2例4冰箱保存不超过72h。干细胞输注:异基因PBSC采集后立即输 给受者, 4保存的骨髓于输前30m in取出。PBSC 回输时,置40水浴中迅速解冻,经锁骨下静脉 导管快速静脉输入。ABM T回输单个核细胞(MNC) (3. 283. 56)108?kg; m ixed2BM T时移植的供者MNC量为自身MNC的1?5(0. 26108?kg);A PSBCT回输MNC 4. 25(1. 287. 96) 108?kg、CD34+细胞5. 31 (2. 247. 58)106?kg; allo2

9、PBSCT时MNC(5. 45. 53)108?kg,CD34+细胞(6. 3716. 4)106?kg; UCBT回输MNC11. 4107?kg,CD34+细胞14105?kg。4. 2 预处理方案:见附表。均采用无全身照射的大剂量联合化疗作预处理4。 附表 白血病和淋巴瘤的主要预处理方案白血病组方案剂量及用法淋巴瘤组方案剂量及用法BU?CY2马利兰1mg?kg, q6h4d(27d 24d) BEAC卡氮芥300mg?m2,26d环磷酰胺60mg?kg2d(23d,22d) 足叶乙甙100mg?m2, q12h4d(25d 22d)改良羟基脲40mg?kg, q10h2次(210d) 阿

10、糖胞苷100mg?m2, q12h4d(25d 22d)BU?CY阿糖胞苷2g?m2,29d环磷酰胺1. 5g?m2d(25d 22d)马利兰1mg?kg, q6h3d(28d 26d) CBV环磷酰胺1. 5g?m2d(26d 23d)环磷酰胺1. 8g?m2d,24d,23d卡氮芥300mg?m2,26d司莫司汀250mg?m2,23d足叶乙甙150mg?m2, q12h3d(26d 24d)MAC马法兰180mg?m2,22d阿糖胞苷1g?m2d ,22d,21d环磷酰胺1. 8g?m2d ,22d,21d4. 3 支持治疗与并发症防治:全部病例移植期间住无菌层流室,常规锁骨下静脉插管,

11、给予胃肠外营养,血红蛋白 0. 5109?L , PL T 20109?L 为11. 5 (1013)d和14 (1216)d, 2例allo24801陕西医学杂志2003年12月第32卷第12期BM T后ANC 0. 5109?L , PL T 20109?L分 别为17和21d, 20和24d。其结果allo2PBSCT比allo2BM T造血重建快。A PBSCT患者ANC 0. 5 109?L和PL T 20109?L分别为13(917)d 和15(1120)d。ABM T 2例,ANC 0. 5109?L 和PL T 20109?L分别为18 (1620)d和22( 1825)d。其

12、结果A PBSCT患者造血重建比ABM T要快。1例UCBT ANC 0. 5109?L ,PL T 20109?L的时间分别为13d和16d。异基因移植者经DNA指纹图分析,性染色体检测确认植活, 1例ABO血型主要不合转变为供者血 型,提示出现异体植入标志。2 移植相关并发症 23例均有不同程度的 恶心、 呕吐。口腔粘膜溃疡11例(47. 8% ),腹泻8 例(34. 8% ),肝功能损害6例(26% )。 感染性发热8例(34. 8% ),体温38. 541. 2,其中急性咽峡 炎3例,肛周感染2例,大肠杆菌尿路感染伴毛霉 菌性肺炎1例,间质性肺炎1例,感染病灶不明抗 生素治疗好转1例。

13、1例allo2BM T发生HVOD、 迟发性HC及播散性肺、 脑毛霉病, 1例allo2PBSCT发生了aGVHD, 1例A PBSCT发生了自 身GVHD, 1例UCBT发生超急性GVHD死亡。3 移植后治疗 8例AHSCT的急性白血 病患者坚持序贯定期化疗, 3例ALL进行头颅放 疗或鞘内注射。2例HD和1例NHL进行局部放疗,小肠淋巴瘤和回盲部淋巴瘤在A PBSCT后分 别进行2次介入化疗。4 疗效及随访观察 HSCT共23例,移植 成功率为95. 7% ,移植相关病死率4. 3% (1?23 例)。复发4例,复发率17. 4% ,其中1例NHL2B期患者于A PBSCT 13月复发,

14、1例NHL2?B期患者于A PBSCT后6个月复发死亡, 1例CGL 于ABM T后9月复发, 1例AML2M2a CR2患者 于混合移植后10个月复发死亡。移植总有效率78. 3% (18?23例)。 无病生存中位时间32(670)月,复发中位时间8. 5 (613)月。复发的1例AML2M2a,移植前化疗至CR的时间为76d, 2例 复发NHL移植前巩固化疗34个疗程,而持续CR的18例白血病和淋巴瘤患者,化疗至CR时 间多 6月者较 6个月。我们认为急性白 血病和淋巴瘤在接受auto2HSCT治疗前至少应 接受5个疗程以上的强烈化疗,以尽量减少患者 体内肿瘤细胞的负荷。 移植时病情。 长

15、期生存的8例急性白血病和7例恶性淋巴瘤移植前均为CR1, 2例NHL复发的原因与移植前为CR2密切相关。1例CGL于ABM T后9个月复发,提示CGL选择AHSCT应慎重。动员方案的体内净 化及高效低毒的预处理方案。米托蒽醌为主的联 合化疗(HAM、MOEP)既有良好的动员使用,又起到体内净化作用2,有利于进一步减少采集物 中的肿瘤细胞污染,有望减少复发率。 选择无全身 照射的烷化剂为主的联合化疗作预处理行HSCT,副作用小,移植相关并发症轻,已取得了 良好的近期疗效4。据病情给予移植后序贯维持化疗和补救治疗。本组8例急性白血病患者行auto2HSCT后再坚持定期化疗,随访958个月, 仍持续

16、完全缓解,与克晓燕等7的结果相似。2例 回盲部淋巴瘤和1例小肠淋巴瘤A PBSCT后经 介入方法补救治疗,目前已无病生存12、20和49个月。实践证明, auto2HSCT后坚持适当的序贯5801陕西医学杂志2003年12月第32卷第12期维持治疗和补救治疗可明显提高其长期无病生存 率。A llo2HSCT治疗白血病的远期疗效更优于auto2HSCT,除与移植前预处理对肿瘤细胞的直 接杀伤有关外,尚与移植物抗肿瘤效应有关。 本组allo2PBSCT治疗2例CGL及allo2BM T治疗1 例ALL合并CN SL无病生存期为6、14和70个 月,进一步证实CGL和高危ALL用allo2HSCT 治疗是较好的选择。异基因移植中1例发生了严 重的HVOD、 迟发性HC和播散性肺、 脑毛霉病, 1例发生了急性GVHD,经针对性治疗痊愈,因此 积极防治移植相关并发症也是提高al