医疗器械临床试验中的统计学问题.ppt

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1、医疗器械临床试验中 的统计学问题季聪华F医疗器械临床试验是指临床试验机构按一 定的期限和病例数量要求，对医疗器械的 安全性和有效性进行试验的活动。F该试验特征是根据有限的病人样本得出结 果，对未来有相似情况的病人总体做出统 计推断，以确认产品的预期用途是否可以 实现、诊断或治疗等方法是否具有安全性 和/或有效性。F在医疗器械临床试验的全过程（包括试验 方案设计、试验实施、数据管理及统计分 析）中均应贯彻统计学原则。统计学的作用主要有两个方面：F应用统计学原理对医疗器械临床试验相 关因素做出合理的、有效的安排，以便 最大限度地控制试验误差、提高试验质 量，尽可能做到高效、快速和经济。 F对试验结

2、果进行科学合理的分析，保证 试验结果科学、准确、可信。临床试验中的统计学总体要求信忠实执行SFDA颁布的法规，忠实执行 方案，忠实于研究数据；达正确进行统计学设计，正确运用统计分 析方法，正确表达研究结果；雅规范数据管理过程，规范统计分析过程 ，规范统计分析报告。医疗器械临床试验规定 （局令第5号）对统计学的要求v第一章 总则v第三条 本规定所称医疗器械临床试验是指：获得医 疗器械临床试验资格的医疗机构（以下称医疗机构） 对申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和 有效性按照规定进行试用或验证的过程。 医疗器械临床试验的目的是评价受试产品是否具有预 期的安全性和有效性。 医疗器械临床试验规

3、定 （局令第5号）J评价指标应围绕安全性和有效性，样本量 估算的主要依据应来自于安全性或有效性指 标。v第五条 医疗器械临床试验分医疗器械临床试用和医疗器 械临床验证。 v医疗器械临床试用是指通过临床使用来验证该医疗器械理 论原理、基本结构、性能等要素能否保证安全性有效性。 v医疗器械临床验证是指通过临床使用来验证该医疗器械与 已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是 否具有同样的安全性、有效性。医疗器械临床试验规定 （局令第5号）J规定了研究设计对照组的设置方法v第三章 医疗器械临床试验方案v第十条 医疗器械临床试验方案是阐明试验目的、风险分 析、总体设计、试验方法和步骤等内容的文

4、件。医疗器械 临床试验开始前应当制定试验方案，医疗器械临床试验必 须按照该试验方案进行。 医疗器械临床试验规定 （局令第5号）J试验方案，尤其是总体设计、应有统 计人员参与。v第十四条 医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品 的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准， 使试验结果具有统计学意义。 v医疗器械临床试用方案应当证明受试产品理论原理、基本 结构、性能等要素的基本情况以及受试产品的安全性、有 效性。 v医疗器械临床验证方案应当证明受试产品与已上市产品的 主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的 安全性、有效性。 医疗器械临床试验规定 （局令第5号）J明确规定了从统计

5、学意义的角度确定 临床试验例数。v第十五条 医疗器械临床试验方案应当包括以下内容： （一）临床试验的题目； （二）临床试验的目的、背景和内容； （三）临床评价标准； （四）临床试验的风险与受益分析； （五）临床试验人员姓名、职务、职称和任职部门； （六）总体设计，包括成功或失败的可能性分析； （七）临床试验持续时间及其确定理由； （八）每病种临床试验例数及其确定理由； （九）选择对象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置； （十）治疗性产品应当有明确的适应症或适用范围； （十一）临床性能的评价方法和统计处理方法； （十二）副作用预测及应当采取的措施； （十三）受试者知情同意书； （十四

6、）各方职责。 医疗器械临床试验规定 （局令第5号）J试验方案的多项内容需要统计的参与。v第十七条 医疗器械临床试验应当在两家以上 （含两家）医疗机构进行。医疗器械临床试验规定 （局令第5号）J明确规定了医疗机构的数量，不少 于两家。 J多中心试验的数据应进行合并统计 ，以增大统计效能。v第六章 医疗器械临床试验报告v 第二十六条 医疗器械临床试验报告应当包括以下内容： （一）试验的病种、病例总数和病例的性别、年龄、分组分析， 对照组的设置（必要时）； （二）临床试验方法； （三）所采用的统计方法及评价方法； （四）临床评价标准； （五）临床试验结果； （六）临床试验结论； （七）临床试验中发现

7、的不良事件和副作用及其处理情况； （八）临床试验效果分析； （九）适应症、适用范围、禁忌症和注意事项； （十）存在问题及改进建议。 医疗器械临床试验规定 （局令第5号）J试验报告的多项内容与统计有关。研究设计中的统计学问题Q在试验开始前应由研究者/申办者及临床试验统 计学家共同撰写临床试验方案，该方案包括临床 部分和统计学部分。Q统计学部分应详尽、明确地说明该研究有关的所 有统计方面的研究设计（包括偏倚的控制、研究 比较类型、主要疗效评价指标、对照组选择、样 本量及其确定依据、研究把握度等）及拟采用的 统计分析方法等细节。总体设计偏倚的控制偏倚的控制偏倚( Bias) : 是指在设计临床试验方

8、案、执行 临床试验、分析评价临床试验结果时, 有关影 响因素所致的系统误差, 致使疗效或安全性评 价偏离真值。随机化和盲法是控制偏倚的重要措施。随机化：是使临床试验中的受试验者有同等的机会被分 配到试验组或对照组中,而不受研究者或受试者主观意愿 的影响,可以使各处理组的各种影响因素（已知的和未知 的）分布趋于相似。随机分配表应由统计学专业人员使用国内外公认的统计 分析软件产生，且具有可重现性。随机化包括分组随机和试验顺序随机。医疗器械临床试验由于伦理和/或可行性原因，经常无法 进行随机分组，此时可考虑非随机的临床试验。当统计分析发现基线变量组间不均衡时，可采用调整中 心和基线效应的协方差分析法

9、，或采用目前国际流行的 趋势性评分法。总体设计偏倚的控制.为了防止征募病人的研究人员和病人在分组前知 道随机分组的方案，一种防止随机分组方案提前 解密的方法叫做分组隐匿。.分组隐匿的原则：随机数字的分配必须在确定纳入一个病人后才能 进行；随机分配方案必须隐匿；一个病人随机数字的分配必需一次完成，一旦确 定绝对不能更换；一个病人的分组时间应尽可能接近其接受干预开 始时间。总体设计偏倚的控制盲法：应尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要变 量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则优先考 虑单盲。医疗器械临床试验由于伦理、可操作性或器械的特殊 性，经常无法进行盲法试验，此时可考虑非盲的临床 试验。但是

10、均应制定相应的控制试验偏倚的措施，使 可能的偏倚达到最小。例如，主要疗效指标应尽可能 客观，尽可能采用中心随机法入选受试者，参与疗效 与安全性评价的人员在试验过程中尽量处于盲态，或 采用第三方评价的方法等。总体设计偏倚的控制盲法对象总体设计偏倚的控制循证医学对原始研究报告质量的评价关注三个重点：所以在研究方案中对于随机化和盲法的表述要清楚、准确、可行。 方案中也要关注退出、失访等问题，以便能进行统计分析。设计类型平行组设计：受试者随机的分入各个组 别，在试验前处于相同的条件，试验中 除了器械不同外，其余条件相同。交叉设计：按事先设计好的试验次序， 在各个时期对受试者逐一实施各种处理 ，以比较各

11、个处理的差异。总体设计设计类型随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组平行组对照示意图结局结局+试验组对照组样本目标 人群结局+结局总体设计设计类型时间方向组1组2洗脱期试验组试验组对照组对照组交叉对照示意图总体设计设计类型例：血压计临床试验试验血压计对照血压计对照血压计试验血压计待测 人群随 机 分 组休息10分钟试验顺序 随机比较类型：优效性检验：试验器械优于安慰剂（或 对照器械）。等效性检验：在一定的界值范围内，试 验器械等效于对照器械。非劣效性检验：在一定的界值范围内， 试验器械不差于对照器械。总体设计比较类型样本量估算美国FDA的临床研究法规（IDE）关于 医疗器械试

12、验周期及样本本量的说明试验周期试验评价试验性质I期可行性研究 试验性研究少量患者（10-20人）II期上市前审批研究（PMA ）临床评价大量患者 （100-200人或更多）III期上市后监察 警戒体系大量人群 药物临床试验规定最低例数：I期：20-30例II期：100例III期：300例IV期：2000例 我国医疗器械临床试验规定第十四条规定 ：医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产 品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临 床评价标准，使试验结果具有统计学意义。样本量估算医疗器械与药物的不同Z药物起的作用比较单一，起治疗或预防作用 (干预试验)，所以可以规定最小样本量。Z医疗器械品种较多，作

13、用类型不同，有治疗 的、有诊断的、有辅助功能的，所以很难用 同一标准来规定。所以只能根据特定的医疗 器械属性来具体情况具体处理。临床试验样本含量估计的有关影响因素影响因素一般性说明设计类型包括处理组数、各组的分配比例。以1：1的两组试验 居多。优效/等效/非劣效。 主要指标的性质及变异 情况是计量指标还是分类指标，以及其变异程度。根据预 试验或文献资料估算。 临床上认为有意义的差 值由主要研究者决定。检验假设单侧还是双侧允许的I型和II型错误概 率I型概率错误常用0.05 ，II型概率错误应低于0.20。预期的失访率允许有一定的失访率，但要给予估计。预期的非依从对象比例要估计出不依从者的比例。

14、样本量估算 治疗组与对照组样本量比为1：1的情况 PT：试验组率； PC：对照组率； ：第I类误差； ：第II类误差。主要效应指标为率指标：样本量计算公式（优效）样本量估算 治疗组与对照组样本量比为1：1的情况 PT：试验组率； PC：对照组率； ：有临床意义的差值，即如果两组率的差别不超过时，这 种差别是没有临床意义的。 ：第I类误差； ：第II类误差。等效：非劣效：主要效应指标为率指标：样本量计算公式（等效/非劣效）样本量估算单/双侧概率0.010.050.100.20单侧2.3261.6451.2820.842双侧2.5761.9601.6451.282样本量计算的取值问题1、，一般取0

15、.05，应不大于0.20，通常取值0.10和0.20样本量估算PT：试验组率:优效性时适用。PC：对照组率:来源于参考文献。样本量计算的取值问题2、 PT ， PC样本量估算在进行等效性检验和非劣效性检验时，需预先确定一 个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限）， 该界值不应超过临床上能接受的最大允许差别范围。非劣性界值目前还没在相应的指导原则中明确定义。 有时通过既往临床经验选定这个界值也是难以清楚定 义。样本量计算的取值问题3、 样本量估算非劣/等效效界值的定义等效或非劣效界值应由主要研究者从临床角度决定， 而不应由生物统计专业人员决定。ICH E9定义：这个界值是临床上能接受的最大差

16、别， 并且应当小于阳性对照器械的优效性试验所观察到的 差异。一般取10%左右；或取阳性对照组率的10%。样本量计算的取值问题3、 样本量估算(=0.05，=0.10)对照组率(Z=1.645，Z=1.282)(=0.05，=0.20)对照组率(Z=1.645，Z=0.842)(=0.05，=0.10)(Z=1.645，Z/2=1.645)等效性检验(=0.05，=0.20)(Z=1.645，Z/2=1.282)等效性检验(=0.05，=0.10)(Z=1.645，Z=1.282)非劣效性检验(=0.05，=0.20)(Z=1.645，Z=0.842)非劣效性检验T：试验组均数； C：对照组均数； ：试验组与对照组的合并方差； ：第I类误差； ：第II类误差。主要效应指标为计量指标：样本量计算公式（优效）样本