药物敏感试验的临床价值

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1、细菌耐药性的迅速发展、多重耐药细菌引起的难治性感染已构成高死亡率的重要因素。原因是细菌的 天然耐药谱是相对稳定的而获得性耐药谱是多变的，按传统的经验治疗常常失败。文献报道，8 h 内采用 合理的治疗手段可降低 30 天的死亡率。用体外药敏试验的结果推测药物在体内的疗效、各临床实验室开 展耐药监测，用回顾性的细菌耐药资料总结出常见感染细菌的耐药规律作为初始治疗的参考，以此满足 临床治疗的需要。但临床实践的事实证明体外的药敏报告有时并不能达到理想的目的，临床医生和细菌 室都为之困扰，因此正确理解药敏试验的临床价值、存在的局限性及合理评价药敏试验的价值十分必要。一药敏试验的临床价值一药敏试验的临床价

2、值 在获得感染部位真正的致病菌和操作规范的前提下，体外药物敏感试验可对抗菌药物的临床疗效进 行预测，查出耐药，减少治疗错误，为个体化的治疗提供参考依据；局域性的药敏试验结果的收集统计 是临床医生经验治疗循证医学的证据；临床细菌室的病原检测和药敏试验可预测爆发流行的发生，为医 院感染控制提供线索。 自 1976 年 WHO 号召全球各临床细菌室把每天的药敏试验结果输入 WHONET 的软件经统计分析获得全 球和各地区细菌耐药趋势、发现新的耐药机制，为临床医生合理选择抗生素提供依据。在中国，自 1994 年以来已对区感染、医院感染、ICU 等不同病区组织了多个多中心的耐药监测，总结出中国临床常见致

3、病 菌耐药规律如：大肠埃希菌对喹诺酮的耐药率达 70%或以上；除碳青霉烯类外第 4 代头孢菌素对阴沟肠杆 菌有很好的抗菌活性；含舒巴坦的复方制剂对不动杆菌常常有效；嗜麦芽窄食单孢菌对碳青霉烯类天然 耐药，而对复方磺胺、多西环素、舒谱深、氟喹诺酮常常敏感；肺炎链球菌对大环内脂类耐药率达 80 % 以上；这些规律为患者初始经验用药提供了重要的依据，无疑对临床医生合理应用抗生素、减轻抗生素 压力、延长抗生素的使用寿命有重要的意义。 二体外药敏试验的局限性二体外药敏试验的局限性 医生抱怨细菌室的药敏报告不正确，有时临床有疗效但药敏报告是耐药，可有时临床无效但药敏报 告是敏感。现我们对上述现象的产生作如

4、下讨论： （一）（一）CLSICLSI 药敏标准制定中的局限性药敏标准制定中的局限性 美国临床实验室标准化委员会（CLSI）的药敏标准是以不同药物进入体内后血液中最高浓度与该药 物体外最低抑菌浓度（MIC）间的关系所制定。一般情况下，最高血药浓度（Cmx）高于待检菌最低抑菌 浓度（MIC）4-8 倍为敏感（S）；Cmx/MIC=1-2 倍为中介度(I);Cmx/MICMIC，即在两次用药间隔的时间中应有大于 50 %时间的血药浓度高于 MIC 值,才可达到临床疗效；而氨基糖甙类和喹诺酮类属浓度依赖性抗生素，与疗效有关的参数是 AUC/MIC， 即曲线下面积。当药敏报告为敏感（S），表示用常规剂

5、量治疗可获得临床疗效；药敏报告是中介度 （I）表示加大剂量或药物浓缩部位可有疗效；药敏报告耐药（R）表示该药无疗效。但对 -内酰胺类的 药物只有当剂量达到 TMIC 大于 50 %时临床疗效才可达到 85 %以上。 目前制定的折点和剂量的关系中某些药物并不能达到折点、剂量和疗效的统一：如头孢噻肟，CLSI 的判断 MIC 标准是8、1632、64，敏感等级分别为 S、I 和 R。研究表明，如果按 CLSI 判断标准常规 用药不能达到 TMIC 大于 50 %的标准,而只有把判断 MIC 标准修改为1 为 S、2 为 I、4 为 R，剂量为 1g/q8h 时可达到 TMIC 大于 50 %的标准

6、，才可有临床疗效。其他 -内酰胺类的药物如头孢唑肟、头孢 曲松、氨曲南等也存在同样的问题。在近年的 ECCMID（欧洲微生物和感染疾病年会）有很大呼声要求CLSI 改变药物判断标准的折点，有些国家建立自己国家的标准，目的就是达到折点、剂量和疗效的统一。（四）未找到真正的感染菌（四）未找到真正的感染菌 有菌部位标本如痰、咽试子、前列腺液、粪便、尿液、阴试子等，在培养出细菌时都面临判断该细 菌是致病菌或携带菌的问题，而这些标本的采集很难不污染携带菌；无菌部位的标本如血液和脑脊液， 如培养出表皮葡萄球菌或类白喉棒状杆菌也有识别的必要。 现代感染的特点是，低免疫人群大大增多， 条件致病菌、非致病菌引起

7、的感染增多，这些特点给致病菌的判断带来了困难。可想而知，按不是感染 菌的药敏结果去治疗感染菌，是不可能获得一致结果的。 三局限性的弥补三局限性的弥补 1.CLSI 在收集到各国关于判断标准在临床实践中的反应，经研究后对确实存在的问题作出答复和修 正，大约需要 13 年的时间。NCCLS 2000 年的版本公布：由于临床实践证明许多口服抗生素对中度耐青 霉素的肺炎球菌是有效的，将它们对肺炎球菌的折点值升高了。如对头孢克罗由 1999 年的0.5 为敏感 改为1 为敏感，其他中介和耐药依次类推折点升高一级。同时对阿莫西林/棒酸和头孢呋肟脂作了同样 的调整； 2.CLSI 的文件中有很多脚注，这些内

8、容包括对不同抗菌药物存在的交叉耐药或协同耐药，并要求实 验室体现在药敏报告中；由于耐药机制而导致的耐药谱，如当报告 MRSA 药敏时，应报告全部 -内酰胺 类药物为耐药，这些内容有助于体外药敏结果接近体内疗效； 3.制定新的 PK/PD 折点，统一折点、剂量及临床疗效之间的关系：如头孢吡肟要保持 CLSI 制定的标 准（8/16/32）同时要保证临床疗效 TMIC 要50 %的前提下，必须修改剂量由 1g/Q8h 改变为 2g/Q12h。 如不改变剂量，应修订折点为（4/8/16），才能使临床疗效在 85 %以上。而头孢他定应用时,如果仍以 CLSI 的折点（8/16/32）,就必须按 2 g

9、/Q8h 的治疗剂量，而采用常规剂量 1 g/Q8h，就必须修正折点为 （4/8/16），才能使 PK/PD 参数 TMIC 大于 50 %，才能使临床达到应有的疗效。上述例子表明 MIC 和用 药剂量是决定临床疗效的一对参数，因此，我们在临床实践中不断总结，对折点和临床疗效严重不能统 一的标准要提议 CLSI 作出修正。临床实验室要规范地操作药敏试验，报告含 MIC 的药敏结果。 （一）认真识别感染菌（一）认真识别感染菌 报告真正感染菌的药敏结果是获得药敏结果与临床疗效统一的第一步。由于标本污染携带菌不可避 免，要让实验室正确判断感染菌还不够，必须由临床医生参与，根据患者临床症状判断培养出的

10、细菌是 感染菌或携带菌是十分重要的。细菌实验室应密切与临床沟通协助临床共同判断检出细菌的临床价值。 （二）实验室必须规范操作（二）实验室必须规范操作 由体外药敏报告来推测体内的疗效存在很多不可克服的因素而造成两者结果的不统一，如果操作不 规范造成的差异就更大。因此实验室应建立药敏试验的标准程序（SOP），包括药敏纸片的保存条件、药 敏试验的室内质量控制的频率、培养基的钙镁离子浓度、培养基的厚度和培养环境等。对于 CLSI 还没有 制定判断标准的药物应报告 MIC 结果。对于厌氧细菌应采用 CLSI 指定的特殊培养基做药敏试验。 ( (三三) )真菌药敏报告的临床价值真菌药敏报告的临床价值 临床

11、疗效永远是金标准，当药敏报告结果与临床效果不一致时，应以临床疗效为标准，决定继续治 疗或改变方案。CLSI 分别在 1997 年发表了对酵母样真菌的药敏试验方案 M27-A，在 2002 年又公布了产 孢丝状菌的药敏试验方案 M38-A。对酵母样菌的药敏报告，文献报告，药敏试验提示敏感的念珠菌 90 % 治疗有效，但药敏试验提示耐药者仍有 60 %对治疗反应良好。这是因为用于治疗念珠菌感染的常用药物 氟康唑是浓度依赖性抗真菌药，决定其疗效的指标是曲线下面积（AUC）/MIC；伊曲康唑对念珠菌的体外 药敏判断标准按 M27-A 是 MIC0.125 mg/L 为敏感,0.25-0.5 mg/L

12、为 SDD，1 mg/L 为耐药。但伊曲康 唑在多种组织浓度高于血药浓度，如在脂肪中的浓度是血液的 17 倍、皮肤的浓度是血液的 10.4 倍、骨 骼的浓度是血液的 4.6 倍、肝脏浓度是血液的 3.6 倍、肺部的浓度是血液的 2.4 倍。伊曲康唑代谢产物 羟基伊曲康唑有同样的抗真菌活性。这些原因使伊曲康唑的药敏结果常与疗效有差异；两性霉素 B 的抗 真菌谱可覆盖酵母样真菌、曲菌和毛霉菌，CLSI 认为当 MIC2 mg/L 时应报告耐药。但对念珠菌通常认为 MIC0.25 即代表是耐药菌株。两性霉素 B 对土曲菌、枝顶孢霉、尖端赛多孢霉和足分支霉都是耐药的； 5-氟孢嘧啶治疗念珠菌主张联合用药，单独用药很快产生耐药性，CLSI 推荐的判断标准也是对准联合治 疗的；新型抗真菌药物伏立康唑参照 M27-A 的方法作酵母样菌的药敏试验，与临床有较好的相关性，结 果可靠，重复性好。但卡泊芬净用 M27-A 方案测定酵母样菌药敏试验和用 M38-A 方法做产孢丝状真菌药 敏试验实验结果与临床疗效严重不相符。