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1、 杜晓曦中药注射剂的风险管理药品评价中心 2010年10月2主要内容一、中药注射剂的形成与发展二、中药注射剂的基本情况三、中药注射剂的风险因素分析四、中药注射剂的风险管理3中药注射剂的形成与发展中药注射剂的产生 第1个中药注射剂诞生于1941年：抗日 战争时期八路军根据地生产柴胡注射 液，治疗流感、疟疾。 建国后，1954年，柴胡注射液在武汉 制药厂投产，成为工业化生产的第一 个中药注射剂品种。肌内注射。中药注射剂的形成与发展 50年代至60年代初：中药注射剂以单味中 药为主，多以水煎法和水蒸气蒸馏法制备 ，有20多个品种用于临床，如茵栀黄注射 液、板蓝根注射液。 70年代1985年：中药注射
2、剂发展较快， 各地相继批准了大量中药注射剂品种， 1977版中国药典收载了23种；生产工 艺有了改进，应用了水煎醇沉的方法。4中药注射剂的形成与发展 1985年至1998年，随着第一部药品管理法的 颁布，新药由卫生部统一审批，审批制度的规范 完善和技术要求提高，仅有12个品种被作为新药 经卫生部批准上市，其中6个肌内注射或静脉滴注 的小容量针剂，3个粉针或冻干制剂及3个大输液 。 1998年至2007年，共批准中药新药注射剂14个品 种（17个文号）：小容量针剂9个、冻干针剂4个 及大输液1个；5中药注射剂的形成与发展 2007年,国家局发布了中药、天然药物注 射剂基本技术要求，进一步提高了中
3、药 注射剂的技术标准，突出强调了中药注射 剂的安全性。 2007年至今，尚未批准过中药注射剂新药 和仿制药。6中药注射剂的形成与发展地标升国标（整顿）：两次 成绩：淘汰了一些落后品种，提高了质量标准； 问题：没有进行全面系统的上市后研究与评价， 没有突出安全性，技术“门槛”偏低； 结果：地方标准升入部颁标准的71个品种，地方 标准升为局颁标准的42个品种 7中药注射剂的形成与发展 2009年7月，国家局启动了中药注射剂的上 市后再评价8中药注射剂的基本情况 品种和企业目前共有中药注射剂品种约140个，涉及300 多家生产企业，约1000多个批准文号。9中药注射剂的基本情况 处方组成 l有效成分
4、中药注射剂莲必治、正清风痛宁 l有效部位中药注射剂血栓通、血塞通、黄芪 多糖、注射用丹参多酚酸盐 l单味药注射剂柴胡、丹参、红花、刺五加、 鱼腥草 l复方注射剂双黄连、清开灵、香丹、丹红、 醒脑静、痰热清、参麦、生脉10中药注射剂的基本情况给药途径： l肌内注射69个 l静脉注射或静脉滴注42个 l肌内注射、静脉注射或静脉滴注均可23 个 l其它如穴位注射、病灶注射等6个11中药注射剂的基本情况标准来源 l历版中国药典收载7个 l部颁标准收载71个 l中药地标升国标收载41个l其他：新药转正标准、新药试行标准等12中药注射剂的基本情况研究基础 l“老药”地方批准，上市前研究较少l“新药”国家按
5、照新药审批的法规和技术 要求审批，上市前进行了药学、药理毒理和临 床研究。但是不同年代审批的技术要求不同， 因此研究水平不同。13中药注射剂的基本情况临床应用 l按功能主治分类：清热解毒（24%），活血化 瘀（21%），补益类（11%），抗风湿（11% ），抗肿瘤（9%），其它l国家基本药物目录收载：柴胡、参麦、生脉、 血栓通、血塞通、丹参、脉络宁等品种14中药注射剂的基本情况市场情况：据有关报道（不完全统计）， 1999年至2006年期间全国中药注射剂市场 平均增长率超过30%。中药注射剂年销售 额已约为170亿元人民币。 15中药注射剂的基本情况是我国中医药文化的组成部分，是现代中 医药创
6、新取得的成果，已经成为临床疾病 治疗的独特手段，正在发挥不可替代的作 用。中药注射剂是中药制剂的近代创新，使中 医药行业的一大进步，也是中药现代化的 一个标志性成果。基于问题，理性分析，科学求证，促其发 展，使之最大限度地为公众健康服务。 16中药注射剂的风险因素分析 药品风险的概念 药品风险的来源17风险的概念 风险 药品风险内涵危害发生的可能性及其严重性的结合（ICH） 客观性 可变性 不确定性 普遍性风险效益药品的不良药品的不良 反应反应已知的已知的药品质量问题药品质量问题不合理用药不合理用药未知的未知的社会管理因素社会管理因素认知局限认知局限用药差错用药差错l药品风险的来源天然风险天然
7、风险人为风险人为风险研发生产流通使用中药注射剂的风险因素分析 中药注射剂的三大风险来源（三个主要风 险因素）质 量 风 险使 用 风 险固 有 风 险综 合 风 险20中药注射剂的风险因素分析风险1从处方组成分析风险l成分多少（一个，几个；一类，几类；单方 ，复方） l已知成分/未知成分l动物药材 l毒性药材（传统的，现代研究发现的） 说明书、质量标准 固有风险 质量风险21中药注射剂的风险因素分析 风险2药材质量不稳定引发的风险l基原 l药用部位 l产地 l采收期 l炮制加工 l储存 l药材的质量标准 l药材的质量稳定性质量风险22中药注射剂的风险因素分析 风险3对生产工艺的研究和管理不充分
8、带来 的风险 l生产工艺条件（工艺参数）不明确，不能保证不 同批次产品质量均一。 l工艺条件（工艺参数）设置不合理，特别是关键 工艺参数不符合注射剂安全性的要求，如无菌保 证水平、去除热源、去除高分子杂质等。 l生产过程中没有严格执行GMP质量风险23中药注射剂的风险因素分析风险4辅料、包材和其它添加剂不符合注射 剂要求带来的风险 l生产过程中使用的溶剂、吸附剂、脱色剂、澄 清剂等不符合药用要求 l辅料或包材不符合注射剂要求（辅料为非注射 用，辅料的杂质，包材的相容性等）质量风险24中药注射剂的风险因素分析风险5物质基础不明确，质量标准不完善l中药注射剂物质基础研究的现状（定性和定量 ）基本清
9、楚主成分与杂质部分清楚大部分，少部分基本不清楚质量标准中没有定量检测项目质量标准、文献 质量风险25中药注射剂的风险因素分析风险6从上市前与上市后的研究情况分析风 险 l上市前研究薄弱，上市后研究缺失 l上市前研究薄弱，上市后追加研究 l上市前研究比较系统和规范，上市后继续研究文献、说明书 综合风险26中药注射剂的风险因素分析风险7从给药途径分析风险l小容量，肌注 l小容量，静脉滴注 l小容量，静脉推注 l大容量，静脉滴注 l注射用（粉针剂）固有风险27中药注射剂的风险因素分析风险8相同品种不同企业产品质量差异引发 的风险 l多家生产同一品种，质量存在差异吗？ l产生差异的主要原因：原研仿制质
10、量标准的差异企业风险管理水平的差异实地考察质量风险28中药注射剂的风险因素分析风险9从药品说明书分析风险l中药注射剂说明书的主要问题使用范围（功能主治）、剂量、特殊人群、合 并用药（药物相互作用）、不良反应、注意事 项 l支持说明书的研究基础因品种而异使用风险 29中药注射剂的风险因素分析风险10使用过程中带来的风险l不合理使用：超说明书用药、与其它药混合后 使用 l“边缘”问题：滴速、冲洗液体的用量、间隔时 间、用药后的监护与留观时间 l其它：有过敏史的患者、第一次用药的患者、 没有使用经验的医生、低年资医生、更换了生 产企业质量风险30中药注射剂的风险因素分析 关于超说明书用药 案例：茵栀
11、黄事件，湿热黄疸与新生儿黄疸，成 人剂量与婴幼儿剂量 文献：在美国有高达80%的处方药使用于未经 FDA批准的适应症，其主体是儿科、肿瘤科和危 重病人，其疗效较少有总结性证据。美国的法律 制度？FDA的态度？ 在我国：事件调查中的判定原则，法律法规？31中药注射剂的风险因素分析 关于低年资医生用药 低年资医生：教育经历和从业经历 案例：一个死亡事件的调查，乡村医生，20岁，3 个月培训，紧急情况的救治 文献：在美国一家教学医院对医生的开处方过错 进行了定量研究，在289411份医嘱中，有905起错 误（0.313%）,其中低年资医生的错误864个（ 95.53% ）。 在我国：事件调查中的判定
12、原则，法律法规？32中药注射剂的风险因素分析风险11运输、储存过程中带来的风险 l案例1：2008年10月，云南，完达山药厂刺五加 注射液，致3人死亡，死于菌毒症，药品在库存 中被雨水浸泡污染药液已混浊 l案例2：天津某医院，药品临时存放在库房外， 初冬季节，寒流来袭，连续几天早上第一个输 液的患者出现输液反应关注溶解性，挥发 油类成分33中药注射剂的风险因素分析风险12不良反应l合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的 无关的或意外的有害反应。 l不良反应是中药注射剂固有的风险，是客观存 在的。 l中药注射剂不良反应的基本情况 l中药注射剂不良反应的特点34全国ADR/ADE单个病例报告数量
13、已超过250万份病例报告TCMs 13-15%50-50- 70%70%1212% %injectiinjecti ononOralOralunknownunknown年度全年数据(例)新的一般(例 ,比)严严重(例,比)新的且严严重(例, 比)新的和严严重(例, 比)2005年173,0002.4%2%0.1%4.5%2006年369,3924.72%2.2%0.28%7.2%2007年546,9258.6%2.4%0.3%11.3%2008年653,0879.75%2.82%0.43%13.0%2009638,99611%3.8%0.57%14.8%合计计2,381,4008.36%2.8
14、4%0.4%11.6%中药不良反应的基本情况20042009年中药不良反应报告情况 中药病例报告数占总报告数的12.5； 0407年间快速增长；07年后增长放缓；中化药 历年增长幅度基本持平； 注射剂所占比例58.2，口服制剂占35.8； 严重病例报告数量排名前五位的类别依次为：理 血剂、解表剂、补益剂、开窍剂、清热剂，如图 13所示。这五类药品的严重不良反应/事件报告占 全部中药严重病例报告的88.1%。中药不良反应的基本情况2009年中药不良反应报告情况 中药病例报告数占总报告数的13.3； 涉及2600余个品种； 其中中成药占99.5，汤剂和饮片不足0.5； 注射剂所占比例52，口服制剂
15、占40； 中成药报告数量排名前20的品种全部是中药注射剂 中成药严重报告排名前20的品种中药注射剂占19个， 仅1个口服制剂（痔血胶囊）中药注射剂的风险因素分析中药注射剂不良反应的特点 具有普遍性，ADR几乎涉及所有正在使用的品种 ADR临床表现多样性：多系统、多器官功能损害 ，其中皮肤损害（荨麻疹和大疱性表皮松解型药 疹等）和过敏性休克数量最多。 ADR的不可预知性：主要表现在过敏反应方面。 中药成分复杂，中药成分与特定人群遗传特征的 研究当前不具有可行性。目前尚无成熟方法预测 过敏。40中药注射剂的风险因素分析中药注射剂不良反应的特点 ADR种类的不确定性：双黄连引起的不良反应表 现达30多种。不同企业、不同批次产品质量存在 差异。 ADR发生时间的差异性：发生时间变动范围较大 ，最快的静滴30秒后出现，最长的连续给药15天 后出现。总体上看，中药注射剂引起不良反应的 时间较早，一般在用药后60分钟内。 静脉给药多于肌注41中药注射剂的风险控制 2009年7月，国家局发布关于开展中药注射剂安 全性再评价工作的通知 发布了中药注射剂质量控制要点、中药注 射剂安全性再评价的基本技术要求 起草了7个技术指导原则，包括工艺研究、质量控 制、非临床安全性研究、临床研究、风险管理计 划、风险
