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1、扬州大学硕士学位论文运动对SD大鼠主动脉平滑肌HO-CO系统的影响及内源性NO与CO在 运动中的相互作用姓名：卢开信申请学位级别：硕士专业：运动人体科学指导教师：黄叔怀20020401生茎堕：鳖垫型兰! 丛垦圭塑堕兰堂些! ! ! 塑墨堕塑墨堕翌! ! 19 卫5摘要目的：血管系统存在的H O 可催化血红素分解产生C O 。运动对N O S N O 系统的影响，近年来己倍受人们重视，鉴于H O C O 与N O S N O 有着许多相似之处，并有相互协同作用，本实验拟通过建立相关的运动模型和病理模型，观察运动对S D 大鼠主动脉平滑肌H O - - C O 系统的影响，以及H O - - C
2、O 和N O S - - N O 两系统在运动中的相互作用。方法：实验S D 大鼠设立空白组、次性力竭组以及长期运动( 9 周) 的4 5分钟组、9 0 分钟组、1 5 0 分钟组，并采用L N A M E ，建立N O S 酶抑制模型。捡测主动脉平滑肌H O 活性、C O 和生成量及血清N O 水平等。结果：各长期运动组大鼠主动脉H O - C O 系统的功能被显著激活。4 j 分钟、9 0分钟、1 5 0 分钟几种负荷运动对H 0 酶的活性，与对照组比较分别增加了5 3 7 8 ( P 00 5 ) 。表4l 运动对N O S 抑制大鼠主动脉平滑肌H O 活性及c O 生成的影响表4 2逛
3、动对N O S 抑制人鼠土动a 永平滑肌H O 活性影响方筹分析表表43 运动对N O S 抑制大鼠主动脉平滑肌c O 生成影响方差分析表D e p e n d e n tV a r i a b l e ：C Of o r m a t i o n卢奸信：运动对s D 人鼠主动脉平渭肌H O C O 系统的影响占 i E荨 ； 苫_ o 工C h a n g e so f V a s c u l a r H Oa 咖i t yi nV a r i o u sE x p e d m e r d a lG r o u p sE r r o r 日ss h o ws 50 CJo f M c a nD
4、 o t L n e 。 ；h o wM e a n s幽4l 运动对N O S 抑制人鼠主动脉平滑肌H O 活性的影啊C h a n g e so f V u c u l a rC OF o r m a U o n i nV a r i o u sE x p e d m e n t a JG r o u p s3 、讨论E r r o r8 8 r sS h O W9 50 C 10 f M e a nD o t n i n e ss h O wM e a n s幽42 运动对N O S 抑制大鼠土动脉平滑肌C O 生成的影响3 1 不同运动负荷对大鼠主动脉平滑肌I I O C O 系统的影
5、响：C O 的毒理学机制主要是c O 可与血液中的血红蛋自结合从而减少了血红蛋白的一1，lo，uo翟_ELoko o竺扬州大学硕士学位论文携氧能力，以及与细胞内的氧化还原酶结合从而降低了细胞的用氧能力，一直被视为毒性物质。近年来，特别是一氧化氮的生物作用被发现后，内源性一氧化碳也引起重视。人类和其它哺乳动物几乎所有器官组织细胞都能合成和释放内源性C O ，M a i n e s 等研究认为血红素氧合酶一氧化碳( H O C O ) 系统是产生内源性C O 的最主要途径。1 ，H O 能将血浆中大约J 的血红素转化为胆绿素，铁离子和C O ，其中胆绿素很快被还原为胆红素。胆绿素和胆红素在体内是重
6、要的抗氧化剂，铁离子可很快与铁蛋白结合形成螫合物。目前，普遍认为H 0 至少存在有两种类型的同工酶：即H 01 和H O 一2 ，它们是由不同基因表达的产物，H O 一1 为诱导型，H O 2 为结构型。在皿管内皮细胞和平滑肌细胞都有H 0 活性表达。51 。，通过这一途径生成的C O 可激活s C C I 二“1 ，进而松弛血管平滑肌：文献报道，运动改善血管舒张反应性与、0 有密切关系。“。运动训练可以使O s 表达增强，N O 含量增高，通过c G M P 等机制有效地改善血管的舒张反应性，抑制血管平滑肌细胞的增殖反应，抑制血小板粘附聚集等。利用运动训练可以延缓某些心血管疾病的发生和发展，
7、而且对这些疾病也有一定的治疗作用，尤其是在血管的保护和改善方面具有重要意义。研究发现，H O 一( O 系统与；O S - N O 系统之倒有许多惊人的相似之处，H O 和X O S都有两种形式：组成型和诱导型，而 【) s 对H ( 1 - l 的一些刺激如内毒素、细胞因子、活性氧中例产物也有反应。H 0 1 和I O S 可在多种器官和组织中被诱导。L 、O与h O 一样是双原子的气态小分子物质，具有激活s G C 的共同机制，可松弛血管平滑肌细胞，抑制血管平滑肌细胞的增殖，抑制血小板活化，也是一种神经递质等。因运动对人体影响的作用机制应是多途径多环节的，我们有理由推测，H O C O 系
8、统在其中必将起一定的作用。到目前国内尚未见有关运动与H O C O 系统关系的研究报告。实验结果显示，运动可以刺激H O 的上调，并相应C O 的生成量增加，通过c G M P 的途径松弛血管，增加血液流注，以保证机体的运动需要。说明运动对血管张力的调节机制中，除了以往研究较多的N O S N ( ) 路径外，尚有H O C O 的介导的c G M P途径。而且在N 0 与C O 的相互作用中，C 0 还可通过直接与i N O S 中的血红素基团结合抑制N 0 的产生，或通过减低细胞内的血色素水平而减少i N O S 的合成及活力。卢开信：运动对s D 大鼠主动脉平滑肌H O C O 系统的影
9、响在鼠肾脏离体小动脉，外源性C O 在低浓度时使血管扩张，N O 释放增加。高浓度时抑制N O S 活性减少合成。其意义可能是在应激状态FN O 通过大量诱生的H ( ) 1所产生的C O 反馈抑制减轻自身的细胞毒性作用，发挥H O C O 系统的防御作用，叉通过C O 弥补因内皮细胞受损产生的X O 减少所造成c ( N P 含量的不足，保持局部足够的血流。本实验室既往工作已证实”。，大强度1 5 0 m i n 运动的S D 大鼠的腹腔巨噬细胞的i N O S 被大量诱导。本次实验则显示大强度1 5 0 m i n 运动组的H 0 的活性和C O 的生成量增加，此时H O C O 系统可能
10、一定程度的保护血管免受N 0 的损伤，是一种细胞保护机制。而且本实验还发现，运动对于H O 和c O 的激活具有运动负荷的依赖性，即至少在本实验的实验参数范围内，随着运动负荷从4 5 m t n 、9 0 m i n 到1 5 0 r a i n 的逐渐加大，H O 和C O 的活性也相应上升，晚明H O C O 系统的激活对运动量的大小有依耪性。同时也说明本实验室实验研究中建立的运动模型的稳定性。而对于一次力竭组大鼠，运动并未引起H O C O 系统活性的上升，可初步- 兑明，对激发H 0 系统的保护血管功能，需要长期运动。本实验室以往研究“发现力竭纰的主动脉和腹腔巨噬细胞的i N O S
11、的活性都显著提高。本研究结果力竭组的H u ，( 的细胞保护机制未激活，进一少说明次性力竭运动对机体的危害性。运动引起N O C O 系统活性上升的机制可能与运动提高了血流刊血管壁产生的剪切应力有关、，W a g e r 等采用体外单层培养的R A S M C 观察剪切应力Ls h e 龇s t I e s s ) 和张应力刑+ 平滑肌细胞H 0 一l 和i N O S 表达的影响，发现剪切应力和张应力对平滑肌细胞H O l m R N A 及其蛋白诱导呈时间依赖性，而刺激H O l 表达的剪切应力和张应力的闽值则不能诱导i N O S m R N A 及其蛋白的表达。考虑到H O l 基因序
12、列的启动区域存在多种调节序列如缺氧诱导因子等，则运动的诱导也可能与运动引起机体对氧的需求量增加有关，具体机制有待进一步研究。3 2N O S N O 和H O C O 两系统在运动中的相互影响：研究认为，血管内皮功能障碍是许多心血管疾病的困素。l ，血管内眨细胞囱强人的内分泌功能，可合成多种血管舒张闪_ 厂和收缩浏r ，渊控半附刖l 舒缩，以维持血管壁一定的紧张度或改变血管纠径，涮 j 至各组织器官的血流量，年龄的增长或，L ，血管疾病如动脉粥样硬化、高血压等，都有不同程度的内皮功能障碍，其中表现为合成释放舒缩因子失衡，“0 、阢1 等合成下降，而E T I 等上引。对N (与C 0 的作用，
13、目前研究认为，一般情况下对于血管的舒张效应而言，N O 的合成矛释放占优势，N O 与e G M P 的亲和力较C O 强约j O 倍。，然而一旦N O S N O 系统受损，H O C O 系统所产生的内源性的C 0 就可作为代偿性措膏缸，发挥舒张血管的作用。桐体在某些情况下，如随着年龄的增加或高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的发生时，都存在血管内皮功能障碍，N O S 一) 4 0 系统受损时，H 0 一C O 通路在应起代偿作用，而此时运动是否可以激发H 0 一C 0 系统的代偿作用，值得研究。皿管系统同时存在介导N O 和c O 生成的酶，而、O 和C 0 的作用机制都通过c G M
14、F途径。在正常情况下很难辨别是O 还是c o 对s G c 的激活，除非使用H O 或N O S 的特异性抑制荆进行人为的控制。对实验硐宄有年u 的是，N o S 抑制剂并不影响H O 的活性，而H O 抑制剂也不影响N O S 的活性。：根据这特点，人们在研究、0 利C 0 两种信息分子对血管张力影响及其相互关系时，就应用 O 抑制剂或N O S 抑制剂分别阻断其生物合成。本研究利用N O S 抑制剂N 。一硝基一L 一精氨酸甲酯( N 。一n i r O L a r g i n i n em e t h y le s z e r ，L - N A E ) 观察长期运动大鼠接收N O S 抑
15、制剂时运动这一因素是否激发一定的代偿机制，结果显示，单纯N O S 抑制组的H O 酶活性上调，与以往研究者的结果相同”“，而N O S 抑制t 运动组则H O 的上调更高，其H O的活性比A 组( 对照组) 上升了1 3 4 5 9 ( P O 0 1 ) ，C O 的生成量也比A 组上升了1 1 5 7 8 ( P O 0 1 ) 。有趣的是，G 组( N O S 抑制十运动组) 的H O 活性和C O 生成比F组( 单纯N O S 抑制组) 分别上升了7 5 5 2 ( P O 0 1 ) 、4 4 0 1 ( P O 0 1 ) 。采用双因素方差分析，对H O 和C O 这两个指标的生
16、成，运动和N O S 的抑制药问无交叉影响。说明对于运动+ N O S 抑制组来洹，运动诱导的H O C O 系统活性的上升与N O S 酶抑制后的H 0 一c O 系统活性代偿性上调可共l 司作用，都可以在对方的基础上进一步上升。运动可进一步诱导H O c O 的活性，充分激发该机制的细胞保护作用。这一结果有助于探时内皮功能障碍性疾病的运动康复的作用机理。实验结果还显示，运动可以诱导N O S N 0 系统的活性，表现在C 组( 运动组)的血清, N O 水平比对照组( A 组) 则提高了7 9 2 5 ( P O 0 1 ) ，这与本实骀窜以律卢开信：运动对S D 火鼠土动脉平滑肌H O C O 系统的影响一4 7研究的结果相同”1 ，但G 组( N O S 抑制t 运动组) 的血清N O 水平与对照组比较无差异，这应该与N O S 的抑制荆L - - N A M E 强
