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1、2016-11-281孕激素维持早期妊娠及 防治流产的中国专家共识解读主要内容共识背景简介1孕激素补充策略2循证到共识：关键信息解读3孕激素在早期妊娠维持中的作用维持蜕膜化子宫内膜免疫调节陈子江, 等. 中华妇产科杂志. 2016; 51(7): 481-483.改善子宫血液供应松弛子宫平滑肌孕激素 临床应用 的问题黄体功能的判断没有 适当准确的方法孕激素剂型和用量存在 差异，影响药效的观察缺乏循证医学证据具体疗效方面存在争议孕激素在防治流产中的作用和面临问题 临床上，孕激素广泛应用于流产防治和辅助生殖技术相关的孕激素补充陈子江, 等. 中华妇产科杂志. 2016; 51(7): 481-48
2、3.孕激素防治流产的中国专家共识 制定特点和意义共识 特点对妇科医生、产科医生以及生殖医学专科医生在预防或治疗流方面给出指导意见共识意义妇科内分泌、产科、生殖医学 专家多学科角度循证医学原则重点突出问题导向临床实用陈子江, 等. 中华妇产科杂志. 2016; 51(7): 481-483.中国孕激素防治流产共识专家组成员陈子江, 等. 中华妇产科杂志. 2016; 51(7): 481-483.陈子江*(山东大学附属省立医院) 林其德*(上海交通大学医学院附属仁济医院)王谢桐(山东大学附属省立医院)田秦杰(北京协和医院)朱依敏(浙江大学医学院附属妇产科医院)朱桂金(华中科技大学同济医学院附属同
3、济医院) 乔杰(北京大学第三医院)乔宠(中国医科大学附属盛京医院) 刘平(北京大学第三医院)刘兴会(四川大学华西第二医院刘嘉茵(江苏省人民医院) 阮祥燕(首都医科大学附属北京妇产医院)孙赟(上海交通大学医学院附属仁济医院)李大金(复旦大学附属妇产科医院)李天照(香港中文大学威尔斯亲王医院)张丹(浙江大学医学院附属妇产科医院)张建平(中山大学附属第二医院) 陈倩(北京大学第一医院)郁琦(北京协和医院)罗颂平(广州中医药大学第一附属医院)金莉萍(复旦大学附属妇产科医院)赵爱民(上海交通大学医学院附属仁济医院)段涛(上海市第一妇婴保健院)洪燕(上海交通大学医学院附属仁济医院)姚元庆(解放军总医院)黄
4、荷凤(上海交通大学医学院附属国际妇幼和平保健院)盛燕(山东大学附属生殖医院)梁晓燕(中山大学附属第六医院) 鲍时华(上海市第一妇婴保健院) 颜军昊(山东大学附属省立医院)*通讯作者： 陈子江，250021，山东大学附属省立医院；林其德，200025，上海交通大学医学院附属仁济医院 除通讯作者外，其他作者按姓氏笔画排序12016-11-282主要内容共识背景简介1孕激素补充策略2循证到共识：关键信息解读3哪些人需要使用孕激素？早期先兆流产晚期先兆流产复发性流产再次妊娠助孕周期孕激素补充 适应证陈子江, 等. 中华妇产科杂志. 2016; 51(7): 481-483.早期先兆流产的诊断诊断标准1
5、临床表现2体格检查2超声检查2妊娠12周前出现的先兆流产阴道流血或血性分泌物常伴有下腹坠胀、腰骶部酸痛宫口未开、胎膜未破子宫大小与停经周数相符合妊娠囊形态胎儿存活1. 陈子江, 等. 中华妇产科杂志. 2016; 51(7): 481-483. 2. 妇产科学(第8版).人民卫生出版社. 48-50.早期先兆流产的孕激素使用剂型、剂量及推荐孕激素制剂可分为 口服、肌肉注射、 局部应用(阴道用药) 等剂型推荐首选口服用药， 酌情合并用药 微粒化黄体酮，每日200mg-300mg或黄体酮缓释凝胶阴道，每日90mg阴道流血的患者应谨慎使用每日20mg使用时应注意患者局部皮肤、肌肉 的不良反应地屈孕酮
6、，每日20-40mg或其他的口服黄体酮制剂妊娠剧吐患者应谨慎使用阴道用黄体酮肌肉注射黄体酮口服用药推荐 首选陈子江, 等. 中华妇产科杂志. 2016; 51(7): 481-483.早期先兆流产患者的停药指征用药后，临床症状改善直到消失，B超检查提示胚胎存活可继续妊娠，继续使用1周2周后可以停止用药或者持续用药至8周10周若治疗过程中，临床症状加重、-hCG持续不升或者下降、B超提示难免流产，考虑流产不可避免，应停止用药并终止妊娠12陈子江, 等. 中华妇产科杂志. 2016; 51(7): 481-483.哪些人需要使用孕激素？早期先兆流产晚期先兆流产复发性流产再次妊娠助孕周期孕激素补充
7、适应证陈子江, 等. 中华妇产科杂志. 2016; 51(7): 481-483.22016-11-283晚期先兆流产的诊断诊断标准1临床表现2体格检查2超声检查3 妊娠13-28周出现的先兆流产阴道流血或血性分泌物阵发性下腹痛加剧阴道检查有血性分泌物或宫颈缩短 子宫颈长度 6000 mIU/ml 时翻倍时间会超过为96小时Jrvel IY, et al. Effect of rising hCG levels on the human corpus luteum during early pregnancy. Hum Reprod. 2008 Dec ;23(12): 2775-81.共识推
8、荐：孕8-10周前可选择动态监测血-hCG为什么推荐首选口服用药？口服制剂，给药方便，依从性良好1. 黄体支持与孕激素补充共识. 生殖与避孕. 2015, 35(1): 1-8. 2. Stanczyk FZ, et al. Endocr Rev 2013; 34(2).孕激素补充方式黄体酮药物临床应用特点口服孕酮地屈孕酮 高度选择性，不良反应小，口服易吸收，肝脏负荷小 口服地屈孕酮后不改变原血清孕酮水平，与阴道黄体酮 相比，低剂量生效，生物利用度高(平均生物利用度 28%)，代谢产物仍具孕激素活性，副作用小，患者依从 性好等微粒化黄体酮由于肝脏首过效应，有效成分大部分经肝脏代谢分解， 生物利
9、用度低，3014010-20醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮1201醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮 10805-10炔诺酮炔诺酮 0.5100-150孕酮和孕激素的生物学作用 孕酮和孕激素的生物学作用内 容1.孕激素的分类及特点2.孕激素与成功妊娠的维持3.地屈孕酮在保胎中的应用流产及常见病因染色体异常（50%）母亲年龄35岁双胎或多胎妊娠子宫畸形免疫性因素遗传疾病未能控制的糖尿病母-胎界面中免疫排斥母-胎界面中免疫排斥母-胎界面免疫屏障母胎界面(Maternal-Fetal Interface）：母体组织与胎儿成分 直接接触的界面，胎儿的滋养层和母体的底蜕膜构成胎儿作为一种同种的半异体抗原能够在母体内生存
10、、生长和发 育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫现象起着关键性作用母-胎界面免疫屏障母-胎界面中的子宫蜕膜局部：聚集多种免疫活性细胞，产生不同细胞因子，发挥不同作用母胎界面的细胞因子：维持同种异体耐受的核心，滋养层细胞及与蜕膜层的免疫学微环境免疫耐受中孕酮的关键性协调作用102016-11-283孕酮维持妊娠的机制第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床0714212836.036.537.0C雌激素 孕酮雌激素 孕酮月经周期月经周期 (示意图示意图)下丘脑垂体下丘脑垂体子宫内膜宫颈粘液卵巢激素子宫内膜宫颈粘液卵巢激素囊胚粘着的调控囊胚粘着的调
11、控Norwitz ER, et al, N Engl J Med, 2001,345( 19):1400-1408内细胞群内细胞群宫腔上 皮细胞COX-2子宫内膜 基质子宫内膜 腺体子宫内膜毛细 血管合体滋养层微绒毛松柏网合体滋养层微绒毛松柏网调节前列腺 素合成生长因子和 细胞因子孕酮孕酮白细胞抑制因子表皮生长因子生长因子和细胞因子调节上皮细胞表面的改变白细胞抑制因子表皮生长因子生长因子和细胞因子调节上皮细胞表面的改变孕酮和胚胎种植维持子宫内膜蜕膜化改善胚胎着床环境，提高子宫内膜容受性调节子宫平滑肌的收缩性和宫颈机能促进母体免疫系统对半同种异体移植物胎儿的免疫耐受，通过淋巴细胞分泌的孕酮诱导封
12、闭因子（PIBF）使免疫内环境向有利于妊娠的方向发展排斥排斥还是保护还是保护?滋养层发育中的胚胎滋养层发育中的胚胎母体血供母体血供第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节Th1细胞介导细胞介导NK细胞介导细胞介导免疫排斥途径Th1 : 1型型T辅助细胞辅助细胞NK : 自然杀伤细胞自然杀伤细胞抗体介导抗体介导112016-11-284抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护对称性抗体对称性抗体 结合结合 效应器功能 补体激活 细胞毒作用效应器功能 补体激活 细胞毒作用吞噬细胞作用胚胎毒性抗体吞噬细胞作用胚胎毒性抗体FabFc不对称抗体不对称抗体 结合结合 无效应器功能无补体
13、无细胞毒作用无吞噬细胞作用封闭抗体无效应器功能无补体无细胞毒作用无吞噬细胞作用封闭抗体(掩蔽胎儿抗原掩蔽胎儿抗原)流产倾向胚胎保护流产倾向胚胎保护TH1细胞介导的胚胎毁损 “血供自主性截断”凝血因子 胎盘血管内凝血 血管炎 胚胎血供激活淋巴因子激活的杀伤（LAK） 细胞导致流产导致流产Th1TNF IFN IL-2 IL-12 IL-18Th2IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13Th1应答为主应答为主 Th1细胞因子触发细胞因子触发Raghupathy R, et al. BJOG 2005, Vol. 112, pp. 10961101NK细胞介导的胚胎毁损导致流产导致流产T
14、h1TNF IFN IL-2 IL-12 IL-18Th2IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13蜕膜蜕膜NK细胞活性增加细胞活性增加IL-2 和和TNF使 细胞转为使 细胞转为LAK细胞细胞(向 细胞内注入穿孔素颗粒而杀 死细胞向 细胞内注入穿孔素颗粒而杀 死细胞)。PIBF-胚胎存活的关键PIBF（progesterone-induced blocking factor ）胎儿-母体界面蜕膜细胞合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生1989年匈牙利的学者Julia 首次报道13q22.1，编码蛋白34 kDa孕酮诱导封闭因子Joachim R, et al. Steroids.
15、2003, 68(10-13):931-40一氧化氮与流产胚胎植入部位蜕膜巨噬细胞使NO产生增多是自发流产的病因。有研究结果显示反复自发流产患者血清及胎盘中NO的含量明显高于正常妊娠组。反复自然流产患者血清NO的含量与细胞因子的相关性NO的含量与TNF呈正相关，而与IL-10呈负相关。-Haddad EK, Duclos AJ, Laoo WS, et al. J Immunol, 1997.- Haddad EK, Duclos AJ, Baines MG. J Exp Med, 1995.122016-11-285一氧化氮与流产正常妊娠时，NO通过抑制TH1型反应维持免疫耐受，自然流产时NO的水平异常增高与TH1反应占主导，说明NO在影响TH1/TH2平衡时存在双向调节作用。Ogando等发现，在脂多糖（LPS）诱导的小鼠流产模型中，LPS可通过介导iNOS表达使NO产生增加，NO抑制剂可使流产发生率显著降低，说明NO高表达可增加流产发生。内 容1.孕激素的分类及特点2.孕激素与成功妊娠的维持3.地屈孕酮在保胎中的应用地屈孕酮
