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1、浙江大学硕士学位论文人类免疫缺陷病毒（HIV）感染中白介素-7（IL-7）与T细胞表 面标志研究姓名：邹薇申请学位级别：硕士专业：内科学（传染病专业）指导教师：吴南屏;沃健儿2003.5.1浙江大学硕士论文人类免疫缺陷病毒( H I V ) 感染中白介素一7 ( I L 一7 )与T 细胞表面标志研究浙江大学医学院内科学( 传染病专业)2 0 0 0 级硕士研究生邹薇导师吴南屏( 研究员) ，沃健儿( 副研究员)摘要 C 课题背景l 白细胞介素一7 ( I L 一7 ) 是一类主要由非骨髓来源的基质细胞和上皮细胞产生 、)的细胞因子，在促进淋巴细胞，尤其是T 淋巴细胞产生和发育成熟的过程中发挥
2、重要作用。若体内缺乏I L 一7 ，前T 细胞会发生凋亡。I L 一7 受体属于I 型细胞因子受体家族成员，由a ( C D l 2 7 ) 和r 二个亚单位组成。它是I L 一7 功能发挥的重要基础。目前对它们的研究大多都集中于血液系统方面，而对其在人类免疫缺陷病毒( H I V ) 感染中的作用的研究还处于初步阶段。C D 9 5 ，C D 4 4 ，C C R 5 和C X C R 4 等细胞表面标志是H I V 感染以及疾病进展过程中的一些关键因素。C D 9 5 是目前公认的介导H I V 感染中C D 4 + 细胞凋亡的细胞表面标志，而C D 4 4 是最近发现与细胞凋亡，H I
3、V 复制和H I V 病毒细胞趋向性有关的细胞间粘附分子。C C R 5 和C X C R 4 是H I V 感染靶细胞及致细胞病变的最重要的协同受体，C C R 5 同时还参与F a s 和c a s p a s e 一8 介导的感染和未感染H 1 V 的c D 4 细胞的凋亡。C X C R 4 可通过与H I Vg p l 2 0的交连引起正常C D 4 细胞不依赖F a s 的迅速死亡。人们还发现在H I V 感染疾病进展中，存在嗜C C R 5 病毒株向嗜C X C R 4 毒株的转化。目前，在H I V 感染中，一些研究者认为血中I L 一7 水平的升高是对C D 4 细胞耗竭的一
4、种反应。但I L 一7 与C D 8 细胞和H I V 病毒载量之间的关系就目前来说还不是很明确。考虑到I L 一7 在H I V 感染中的特殊性，C D 9 5 ，C D 4 4 ，C C R 5 和C X C R 4 这群影响H I V 感染和疾病进展的分子是否与其有关呢? 迄今为止，还未有 八 报道把I L - - 7 与这些细胞表面分子综合起来进行考察、V 目的l 首先探讨H I V 感染中I L 一7 与C D 4 细胞计数，C D 8 细胞计数以及H I V 病毒载量的关系。然后，为了进一步明确I L 一7 在H I V 感染中的作用及其与疾病进展的相关性，将对免疫状态不同的H I
5、 V 感染者体内l L 一7 以及T 细胞亚群表面I L 一7 受体a ，C D 9 5 ，C D 4 4 ，C C R 5和C X C R 4 的变化进行研究。若以上指标存在变化，那么抗病毒治疗能否扭转这些变化呢?4浙江大学硕士论文因此最后将就高效抗逆转录病毒治疗( H A A R T ) 对I L 一7 以及T 细胞亚群表面I L 一7 受体a ，C D 9 5 ，C D 4 4 ，C C R 5 和C X C R 4 的影响进行研究。方法：从6 4 例确诊的H I V 感染者处抽取E D T A - 抗凝全血3 m 1 并同时另外留取血清21 1 1 l 。用流式细胞仪检测E D T A
6、 抗凝全血中T 细胞亚群( C D 4 和C D 8 ) 表面C D l 2 7 ( I L - 7 R a ) ，C D 9 5 ，C C R 5 C X C R 4 和C D 4 4 的表达情况。用E L I S A 检测血清I L - - 7 的水平。然后，数据分析分3 部分进行。第一部分：结合临床实验室对同份标本的C D 4 细胞计数，C D 8 细胞计数以及H 病毒载量的测定结果，采用S p e a r m a n 等级相关分析考察所有H I V 感染者I L 一7 与C D 4细胞计数，C D 8 细胞计数以及H I V 病毒载量的关系。第二部分：把所有H I V 感染者按照C D
7、 4细胞计数分组( C D 4 计数- 5 0 0 1 1 1 组，2 0 0 5 0 0 m 组和 5 0 0 f 埘g r o u po f 2 0 0 - 5 0 0 1ma n d g r o u p o f l O 拷贝m 1 ) ，5 个月后仍不能降到可检测水平以下者。使用S P S S1 1 0 和S A S6 1 2 软件包对实验结果( 血清I L - 7 水平，T 细胞各亚群上C D l 2 7 ，C D 9 5 ，C D 4 4 ，C C R 5 和C X C R 4 的表达水平)进行分析，结果定为第三部分。P 5 0 02 0 0 5 0 01 2 0 7 6 4 t2
8、1 。9 7 1 2 。l it 0 。5 6 2 * *5 0 05 2 3 6 士1 63 2C D 8 C C R 52 0 0 5 0 05 23 6 + _ 2 0 1 21 0 5 20 3 5 65 0 04 87 6 1 6 0 9C I M C X C R 42 0 0 5 0 04 12 3 士1 62 53 5 0 8 * 0 0 3 65 0 04 95 6 1 38 6e 玲8 e 葑1 2 72 0 。一5 2 4 8t 6 _ 4 - 2 19 l0 ，1 6 70 。8 4 74 60 4 士2 2 7 8”P s 的O t v l 组分g H 翱2 0 0 -
9、 5 0 0 越组与2 ，越级之闽血清I L - 7 采孚有统计学显著性差异，P 值分别为0 0 0 2 和0 0 0 1 。 5 0 0 m 组与电0 0 ，m 组之间C D 4 C X C R 4煮统谤学显著性差异，P 疆鸯O 0 1 2 。1 7翌璺杰差堡兰鎏塞2 。黎i F _ 态势帮参鼗袭36 4 例H I V 感染者备组之间总的比较C D 4 分壤f 烈) 中谴装( P 2 Y Y ，秘娥)袭稳检验静x 2 建P 蓬 w H _ h _ f _ 一“m * - _ m m - _ _ “_ _ _ _ _ w _ _ _ - _ _ w _ _ _ “ 5 0 09 8 5 2 (
10、 9 7 6 1 9 90 8 )C D S C D 4 42 0 0 m 5 0 09 8 6 6 ( 9 7 、8 6 - - 9 9 t I ) 4 , 4 5 2O1 0 85 0 01 32 2 ( 8 ，7 0 - - , 1 71 4 )C D 4 C C R 52 0 0 - 5 0 01 5 ，4 4 ( 7 7 4 1 9 ，5 7 ) 4 3 4 60 ，H 45 辩；7 4 ( 8 7 + 6 毋3 6 9 )C I M C D l 2 72 0 0 - 5 0 09 1 8 0 ( 8 4 5 7 。9 4 2 8 ) 8 3 6 9 * 0 0 1 55 0 08
11、4 0 4 ( 6 9 。6 8 - , - 9 0 ，7 9 )C D S C D 9 52 0 0 - 5 0 08 76 0 ( 6 64 9 8 98 5 ) 0 5 3 70 。7 6 45 0 09 8 1 8 ( 9 7 6 5 9 88 3 ) C 黻e 粼2 0 0 - 5 0 09 8 ，3 3 ( 9 7 t 4 - - 9 9 o o )6 。6 4 3 * 0 。0 3 65 0 吖m 组之间脊统计学显著煎麓异。l 孽浙江大学硕士论文各组之闻C D 4 细胞上C D l 2 7 , C D 9 5 和C X C R 4 表达的差异( 流式细胞仪图) ：C D 4 C
12、D l 2 7C D 4 5 0 0 m l 组，2 0 0 5 0 0 t * I 组坟瑟 是l e 每 ；萋分离褥瑟懿，担对它究整豹妻趱学功缝熬赣究是簸逅方开贻的。它是类主溪由非骨髓来源的旗质细胞和上皮细臌产生的细胞因予，在促进淋巴细胞，龙其是T 缨膪产生褥发育成熬豹建程币发挥熏要作餍( 1 ) 。I L - 7 受俸餍予l 型缩憨强子受体家族成员，由a 和r 二个亚单位组成。本文主婺就I L - 7 及其受体，尤其悬它们在人类免疫缺陷病毒( H I V ) 感染中的特点和功能作一简单综述。、I 卜?人I 卜7 属于倪红细胞缴成素家旗I 型短链细胞因予，由1 5 2 个氨基醚残基组成，分子
13、鬈为2 0 - 2 8 K D 。编粥它懿薹鞠位予8 q 1 2 一i 3 ，戗含6 个静显予。在耨稼内f L 一7 主螫鑫入类主要组织扭客性复合体I I ( M H C I I ) 类分子阳性的上皮i 扭胞产生。其他如腑上皮，角质形成绷胞，胎肝，成人肝脏，激活的树变状细胞和滤泡树嶷状细胞也能产生I L 7 。I 卜7 摄裙被认必是一种翦B 细艟生长因予，后来人们发现窀在调节自细胞成熟粒功熊方面具有广泛的作用。目前I L - 7 已被认为是调节T ，B 细胞生成的重要因平，并且对促进多糍手绥骢髑越褪缎骢分纯其鸯重要据您。近来螅辑究笈魏l L 一7 在囊豫来潦以及聪腺多 来源的T 细胞产生和维持
14、中发挥藿要作用，尤其是在低亲和力肷诱导的T 细胞增殖中，该增殖作耀蹩 缨稳群鑫赛谖节豹主罄毂巅。嚣体鑫蘸乏 L - 7 ，罄T 细蔻会发生援亡，这主要每B c l 一2以及B a x 从胞浆到线粒体转位的降低有关( 2 6 ) 。I L _ 7 还能增强T 细胞功能，诱导其他细胞蔽子在革核缨施悫的表达。姘究袁礴f L 7 曼菇诱导f 挺免疫葳应，因为京菱躲上调干扰索- - r ( I F N - - r ) 和囟介素一2 ( I L 一2 ) 的产生，对白介豢4 ( I L 4 ) 的上调只起徽弱的作用e 并能协商自介索- - 1 2 ( I L - - 1 2 ) 诱导T 细胞增殖和I 刖一
15、r 生成。在1 L - - 7 诱译其他细臌爨子产燮方覆，眷个十势寅趣鲍现象一一I 卜7 移转化生长嚣子一8 ( T G F - 8 ) 缝挺互下3 5辑E 大学矮论文谎对方，毽强前必正其具体规制和惠义不详，但这一 乍鼹必是一转重要的受痘调控机制。在静止和抗原激活的T 细胞存活中I L - - 7 也发探重要作用( 2 ) 。除此之外，r L 一7 还鼠有增强抗瓣瘗纛摭缡毒霞0 动戆猷殿港巴嚣子激活煞基嫠活蛙( H 秘。它缝显著扩增国8 十记忆缨鼹( C D 4 5 R O + ) 和表达活性分子的c D 8 + 淋巴细胞，并且还能支持c D 4 十淋巴细胞的增生，但对N I ( K细胞的增嬗
16、无影响( 3 ) 。僵龟寄作者认为I L - 7 对由病毒感染所致的C D S + T 细耱扩增不是穰妊罄( 4 ) 。I L 一7 对树突状细胞的发育成熟也很蓬要。另有报道( 5 ) t L - 7 和s C D 2 3 能协同扩增C T L 活性，并且谈活性不需 L - 2 积f L 1 2 的参与。他们的共同作用还能g l 起H I V l 感染者激活的C D 4 + T 细胞的增殖，并可促进T C R a I 的表达( 6 ) 。另外，I L - 7 强体内还自通过T 镪腿内的棱圆孑( k a p p a ) B 配体和瞒瘸坏死医寻受体激动裁熬终羽薅l 起嚣差失( 2 2 ，2 3 ) 。美辫学者擞遴( 2 5 ) I L - 7 毙搬囊蛋髓移攮( B M T )
