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1、安徽医科大学药学院生物药剂与药物动力学备课笔记金涌 2006.2第二章第二章 口服口服药物的道吸收药物的道吸收第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收吸收是指药物从给药部位向循环系统转运的过程。药物的给药部位主要有胃肠道、口腔、直肠、阴道、静脉、肌肉、皮下、皮肤、肺、眼等。静脉给药直接进入血液循环，无吸收过程，而胃肠道给药应用最多，影响因素也最为复杂，其中的一些原理也可用于其他部位的吸收，因此药物胃肠道的吸收是本章学习的重点内容之一。一、胃肠道生理与吸收一、胃肠道生理与吸收胃肠道系统主要由胃、小肠和大肠三大部分，其中小肠包括十二指肠、空肠和回肠，大肠包括盲肠、结肠和直肠。
2、1. 胃 胃由胃底、 胃体和胃窦组成， 根据运动的特征， 又可将胃分成两大运动区域：胃近端运动区和胃远端运动区。胃近端运动区包括胃底和 1/3 的胃体，以容受性舒张为主，它的生理意义是使胃的容量适应于大量食物的涌入，完成贮存食物的机能。胃远端运动区则以蠕动为主，其生理意义在于使食物和胃液充分混合，将食物磨碎成适合于排空的颗粒 ( 大小通常为 2mm ) ，并推进胃内容物通过幽门向十二指肠移行。食物由胃排入十二指肠的过程称为排空，影响胃排空的因素可影响药物的吸收。胃的主要功能是贮存和消化食物，由于胃粘膜上缺少绒毛，所以胃的吸收面积十分有限，且食物在胃部的停留时间较短，故胃不是药物主要的吸收部位。
3、但一些弱酸性药物可在胃中吸收，特别是以溶液剂给药时，由于与胃壁接触面积大，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。一般情况下弱碱性药物在胃中几乎不被吸收。2. 小肠 小肠是消化道中最长的一部分，盘曲在腹腔中部，是消化食物、吸收营养物质的主要器官。小肠粘膜表面有环状皱壁和成千上万的指状突起绒毛，绒毛表面上的每个吸收细胞还可伸出约 600 个微绒毛，因此小肠的有效吸收面积极大，可达 100m 2 。其中绒毛和微绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，故食物和药物一般在小肠的上部吸收。药物通过微绒毛后，进入固有层，固有层内含有毛细血管、淋巴管以及神经纤维。药物可通过毛细血管被血流带走，或透过中央乳糜管
4、到达淋巴管。由于绒毛中的血流速度比淋巴液快 500 1000 倍，故淋巴系统在整个药物吸收中只占一小部分，但对于大的乳糜小滴形式存在的甘油三酯的吸收来说是十分重要的通路。小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位。3. 大肠 大肠约长 1.7m ，由直肠、结肠（升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠）和直肠组成。与胃一样，大肠粘膜上也无绒毛，有效吸收面积比小肠少得多，吸收也比小肠差。大肠的主要功能是吸收水分和无机盐，以及形成和贮存粪便。除直肠给药和结肠定位给药外，只有那些吸收很慢、在胃和小肠未被有效吸收的药物，才呈现在此部位的吸收。但直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药的良
5、好吸收部位，且部分药物可不经肝脏即进入大静脉，从而避免了肝脏的首过效应。二、药物的吸收机制二、药物的吸收机制1. 被动扩散（ passive diffusion ） 是指药物由高浓度的一侧通过生物膜扩散到低浓度一侧的过程，大多药物都以此种机制吸收。被动扩散的动力是膜两侧的药物浓度差和电位差，不需载体，不耗能量，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象。其扩散速率符合 Fick 第一扩散定律。被动扩散药物透过生物膜的途径有两种： 促进扩散 由于生物膜为磷脂双分子层，脂溶性药物可以溶于液态磷脂膜中，因此更容易穿过生物膜，对于弱酸或弱碱性药物，这个过程与 pH 值存在依赖性，因为 pH 值
6、影响药物的存在形式（离子型或非离子型）。但是脂溶性太大时，由于受不流动水层的影响，转运亦可减少。 膜孔转运 生物膜上有许多含水的 0.1 0.8nm 的微孔， 水溶性的小分子物质及水可由此微孔扩散通过。2.载体媒介转运 主动转运（ active transport ） 是指借助载体的帮助，药物由低浓度区域向高浓度区域转运的过程，机体必须的一些物质如 K + 、 Na + 、葡萄糖、氨基酸等均以此机制吸收。主动转运的 特点是：逆浓度梯度转运，需消耗能量，故与细胞内代谢有关，可被代谢抑制剂阻断，温度下降使代谢受抑可使转运减慢；需载体参与，对转运物质有结构特异性要求，结构类似物可产生竞争抑制，有饱和
7、现象。主动转运还具有部位专属性， 某种药物只限在某一部位吸收， 如胆酸和维生素 B 2的主动转运只在小肠上段进行，而维生素 B 12 则在回肠末端被吸收。 促进扩散（ facilitated diffusion ）又称易化扩散，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。因其转运需要载体参与，所以具有载体转运的各种特征，如对转运的药物有专属性要求，可被结构类似物竞争性抑制，也有饱和现象等。促进扩散是顺着浓度梯度转运，不消耗能量，通常载体转运的速度大大快于被动扩散。 D- 木糖、季铵盐类的吸收即属此类。3. 胞饮 (pinocytosis) 或吞噬 (phag
8、ocytosis) 粘附于细胞膜上的某些药物如蛋白质、甘油三酸酯等，随着细胞膜的向内凹陷而被包入小泡内，该小泡随即与细胞膜断离而进入细胞内，这种过程称为胞饮，它是细胞摄取物质的一种形式。吞噬往往指的是摄取固体颗粒状物质。该过程与细胞表面的特殊受体及被内吞物质所带电荷和粗糙程度有关，故也存在吸收部位的特殊性，如蛋白和脂肪颗粒等常常在小肠下段。药物的吸收机理比较复杂，具体药物究竟以何种机制吸收与药物的特性、部位特征以及生物环境因素有密切关系。一种药物可能以某种吸收机理为主，但也可能存在着几种吸收途径共存的现象。然而，大多数药物作为机体的异物，往往以类脂途径的被动扩散为主。第二节第二节 影响药物吸收
9、的影响药物吸收的生理生理因素因素一、消化系统一、消化系统因素因素1. 胃肠道 pH 值胃液的 pH 通常为 1 3 ，空腹为 1.2 1.8 ，食后可增至 3 或更高，十二指肠的 pH 值为 4 5 ，空肠 pH 值为 6 7 ，大肠为 7 8 。某些疾病和用药会影响胃肠液的 pH 值，如十二指肠溃疡患者胃液的 pH 比正常人低，服用抑制胃酸分泌及中和胃酸的药物如西咪替丁、阿司匹林等能使胃液的 pH 值升高。吸收部位的 pH 值对药物的吸收有重要影响。首先， pH 值影响药物的溶解度，由于大部分的药物为弱酸弱碱性药物，其溶解受到 pH 值的影响；其次， pH值还影响许多固体制剂的溶出度；再次，
10、 pH 值影响药物的解离度，由于大多药物的吸收是属于被动扩散过程，故只有分子形式存在的才易透过生物膜吸收，而胃肠道的 pH 值和药物的 pKa 决定了分子型药物的比例。需要指出的是，胃肠道各区域的吸收与 pH 值之间虽有一定的规律性，但变动因素较多。胃肠道的 pH 值往往只影响被动扩散吸收，对主动转运的影响较少。2. 胃肠道的运动（1）胃排空速率 单位时间内胃内容物的排出量称胃排空速率，其反映了药物在胃中停留的时间和达到小肠的快慢。胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，对主要在胃中吸收的药物（弱酸性药物）的吸收机会增加，故吸收好。但对大多数药物，吸收的主要部位在小肠，胃排空速率加快，到达小肠部
11、位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效的时间也加快。另外，胃排空速率的增加对在胃中不稳定的药物和希望速效的药物更有利，但对有部位特异主动转运的药物（如维生素 B 2 ）的吸收量降低。影响胃排空速率的因素主要有： 食物的组成和性质。固体食物的排空比液体食物慢， 含大量脂肪的饮食能延迟胃排空 3 6 小时，而淀粉类食物胃排空时间约 1.5 3.5 小时。内容物的粘度和渗透压，随着内容物的粘度和渗透压的增高，胃排空速率减小。胃内容物的体积，胃排空速率随胃内容物的增大而增大，当胃中充满胃内容物时，对胃壁产生较大的压力，胃所产生的张力也大，因而促进胃排空，但是由于内容物的体积大，全部排空所需的时间也
12、要延长。一些药物对胃排空速率有很大的影响，如普鲁苯辛抑制胃排空，而灭吐灵促进胃排空。身体所处的姿势，向右侧横卧胃排空速率快，左侧横卧排空速率慢，走动时排空速率更快。（2）肠运动 肠运动主要有两种形式：推进和混合。推进运动亦即蠕动，它决定肠内容物的运行速度，从而影响药物在肠中的滞留时间，运行速度越快，药物在肠内滞留时间越短，则制剂中药物溶出与吸收的时间越短。肠内的运行速度对于缓控释制剂的药物吸收有重要的影响。混合运动是小肠收缩的结果，使内容物与分泌液充分混合，并为药物与肠表面上皮接触提供条件。肠皱壁上绒毛随混合运动产生“挤压作用”， 可使淋巴液从中央乳糜淋巴管进入淋巴系统。 混合运动有助于难溶性
13、药物的溶出。3. 食物食物可在多方面对药物的吸收造成影响。首先，食物影响胃排空速率。其次，食物影响胃肠道中的水分，常使胃肠内的体液减少，增加胃肠道的粘度和渗透压，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，并使固体制剂的崩解、药物的溶出变慢，从而使药物的吸收变慢。再次，食物中含有的一些成分可能影响药物的吸收，如食物中的脂肪可促进胆酸的分泌，可增加难溶性药物的吸收。4. 胃肠分泌物胃肠液中含有胆盐、酶类及粘蛋白等物质，它们可能影响药物的吸收。一般粘蛋白对大多数药物的吸收没有明显的影响，但某些药物可与之结合，使吸收不完全( 如链霉素 ) 或不能吸收 ( 如庆大霉素 ) 。 胆汁中的胆酸盐对一些难溶性药物有增溶作用，
14、可促进吸收，但也能与一些药物（如新雷素和卡那霉素等）生成不溶性物质而影响吸收，还可使制霉菌素、多粘菌素和万古霉素失效。胃肠液中含有各种酶类，催化药物发生各种代谢和转化，从而影响进入体循环的药物量。二、循环系统因素二、循环系统因素循环系统包括血液循环和淋巴循环。淋巴液的流速很慢，远小于血液流速，故淋巴循环对一般药物的胃肠道吸收所起作用不大。但对大分子药物或与脂肪类似药物的吸收，淋巴系统可能发挥重要作用。淋巴液是由胸导管注入左锁骨下静脉进入全身循环，因此经淋巴系统吸收的药物不经门静脉，故无肝脏的首过作用，这对在肝中易代谢的药物具有很大的临床意义。脂肪能加速淋巴循环，使药物的淋巴系统转运量增加。通常
15、药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，因此消化道粘膜血流与药物的吸收有较为复杂的关系。血流速率下降，吸收部位运走药物的能力降低，膜两侧浓度梯度下降，药物吸收减慢。对一些难吸收药物，其膜透过速率比血流转运速率小，吸收为膜限速过程，血流速率对其影响较小；而对一些高脂溶性和可自由通过膜孔的小分子药物，其膜透过速率比血流转运速率大，吸收为血流限速过程，血流速率对其影响较大。由于小肠血流丰富，药物血流转运能力较大，血流量的少量增减对吸收速率影响不大。但胃血流的改变对药物在胃中的吸收影响较大，如饮酒能加快胃粘膜的血流速度，从而增加对巴比妥酸等药物的吸收。第三节第三节 影响药物吸收的影响药物吸
16、收的生理生理因素因素一、一、解离度和脂溶性解离度和脂溶性由于胃肠道的上皮细胞膜的结构主体为类脂质双分子层，对于以被动扩散机制吸收的药物来说，脂溶性大的易于细胞膜，未解离的分子型药物比离子型药物易于细胞膜，因此药物的吸收常受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响，而未解离型药物的比例由吸收部位 pH 值支配。 这种药物吸收取决于解离状况 （随pH 值而变）以及油 / 水分配系数（衡量脂溶性程度）的学说，称为 pH- 分配学说（ pH-partition hypothesis ）。多数治疗药物为有机弱酸或弱碱，在胃肠液中离子型和未解离型药物的比例与吸收部位的 pH 和药物的 pKa 有关， 可用 Handerson- Hasselbalch 方程式来表示：弱酸性药物：（ 1 ）弱碱性药物：（ 2 ）式中， Cu 和 Ci 分别表示未解离型（分子型）和解离型药物浓度。从上式中可看出， pH 值增加，弱酸性药物的未解离型比例减小，而弱碱性药物未解离型的比例增加，因此，酸性药物在酸性溶液中的吸收较好，而碱性药物从碱性溶液中的吸收较好。如水杨
