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1、综述高血压药物基因治疗研究进展张永莉关键词： 高血压； 抗高血压药； 利尿药； 普萘洛尔； 二氢吡啶类； 血管紧张素转换酶抑制药； 基因组学 ： 作者单位： 天津市环湖医院药剂科 世纪 年代初， 基因治疗被引入高血压治疗领域，药物基因组学研究的进展使人们认识到， 由于基因多态性不同决定了药物代谢酶、 转运体、 药物作用受体的差异， 从而产生药物治疗效果的个体差异。与传统治疗高血压药物相比较， 基因治疗虽然具有作用特异性强、 效果稳定、 持续时间长、 毒副作用小等优点， 但是， 由于采用全基因组染色体扫描分析， 需要测试费高、 技术过程复杂， 从而导致检测方法的限制。近年来， 有关新的相关预测基
2、因报道较少， 致使大部分降压药物的个体间反应差异的药物基因组学所研究的目标基因， 仍然不清楚。因此， 目前对高血压治疗原则是， 依据循证医学与个体化治疗为主要模式。现将目前基因治疗高血压的研究概况和基因治疗前景及其面临的主要问题综述。 抗高血压药物的基因组学研究进展 利尿剂 利尿剂对老年人、 肥胖的高血压患者效果更加明显。与利尿剂个体化差异相关的最受关注的基因是内收蛋白（ ） ， 这是一种异源二聚体骨骼肌膜蛋白， 在功能上可影响细胞内钠钾泵的功能， 调节肌动蛋白的多态性， 肌钙蛋白的偶联， 以及细胞间信号的转运。内收蛋白 第 位 点 甘 氨 酸 （ ） 突 变 为 色 氨 酸 （ ） 为 ，
3、对利尿剂降压疗效的影响时发现， 携带内收蛋白 等位基因的患者较 患者平均血压的下选基因， 该突变基因通过增加 酶的活性，加大肾小管对钠的重吸收， 而增加血压。同时， 研究表明， 含至少个 突变基因的患者使用利尿剂的短期效应是血压（ 包括平均动脉压） 下降幅度更大， 而远期效应则表现为， 与其他降压药物比较， 更明显的降低心肌梗死和脑卒中的发生率。随着候选基因研究的发展， 相继报道了一些新的与利尿剂疗效相关的基因位点。蛋白基因， 可激活细胞膜上的受体， 将胞外信号传至胞内， 调节酶偶联受体信号和离子通道的转运， 进而产生效应。其中亚单位的多态性表现为第 个外显子 的突变。此突变可以导致号外显子
4、位核苷酸的丢失，亚单位结构的改变， 进而影响与 靶 的连接， 以及细胞间的信号传递。该突变与利尿剂降压的相关性表现在： 型患者使用利尿剂后， 其平均收缩压、 舒张压下降比 型患者更明显， 而对于受体阻滞剂来说， 情况则刚好相反， 携带等位基因的患者降压效果较差。利尿剂的降压效果与血管紧张素原（ ） 、 血管紧张素转 换 酶 （ ）及 细 胞 色 素 （ ） 超 家 族 中 的基因突变均有关。 等研究表明， 经氢氯噻嗪治疗后， 携带 （ ） 等位基因的患者， 舒张压下降比 型患者更明显； 对于 （ ） 型患者的治疗效果优于 、 型患者。进一步的研究发现， （ ） 基因型合并 （） 型的患者与 型
5、患者相比降压程度更加显著。另外， 与利尿剂降压疗效个体化差异相关的基因为编码酶的基因， 此基因有型， 和 ， 属丝氨酸苏氨酸激酶家族。 的突变表现为内含子的删除， 而 则表现为号外显子 突变。 等研究发现， 与丝氨酸苏氨 酸 激 酶 （ ） 及 泛 素 连 接 酶 （ ， ， ） 常见等位基因的协同作用能够增加血压对盐水输注的敏感性， 这类高血压患者经噻嗪类利尿剂治疗后血压下降程度明显。 受体阻滞剂 受体阻滞剂适用于年轻高血压患者、高心排血量和高肾素活性的患者。受体阻滞剂的药物基因组学研究主要集中于其代谢酶基因和受体相关基因。代谢酶基因如果发生变异， 就会改变酶对药物的代谢作用， 直接影响药物
6、的疗效甚至产生不良反应。肝 药物代谢酶中的 、 及 与肾上腺素能受体阻滞药的代谢作用密切相关， 其中最主要的代谢酶为 ， 现已被发现的 变异体已超过 种。研究发现， 上标记的 基因多态性能够增加倍他洛尔的抗高血压作用， 因为 的突变降低了酶活性， 进而降低了倍他洛尔的代谢率， 使 突变型的降压作用较 纯合型更加明显。此外， 研究显示，肾上腺素能受体基因 多态性可能与高血压相关。普萘洛尔作为一种常用的受体阻滞剂， 它的代谢主要通过 ， 的种突变对普萘洛尔的降压疗效有影响： （ ） ， 此突变使得酶活性降低， 结果导致血药浓度升高， 出现毒性增加， 故此类患者应减少普萘洛尔的用量； （ ） ， 该
7、突变使得酶活性增高， 导致血药浓度降低， 疗效也相应减弱， 故而应适当增加药量。美托洛尔口服剂量的 通过 代谢。 酶活性大小受其基因多态性的影响， 张晶晶等 年已报道， 基因多态性近 种， 其中 突中华老年心脑血管病杂志 年 月 第 卷 第 期 ， ， ， 变不影响酶活性； 、 、 使酶活性降低， 而 、 ：、 、 、 则导致酶活性完全丧失。 和 发现， 氟西汀等抗抑郁药能够使美托洛尔的血药浓度增加倍。 等体外试验证明， 氯氮平、 异喹胍、 奎尼丁等使美托洛尔与 的作用明显减少。受体的基因多态性也与该类药物的降压作用密切相 关， 其中受体的作用较为显著 。 等研究发现， 在未经药物治疗的丹麦女
8、性高血压患者中， 杂合型舒张压的升高程度大于纯合型患者， 优势比为 ； 如果这种杂合型患者同时又存在 或 突变， 杂合型对纯合型将会具有近 倍的优势比， 分别为 和 。受体基因 和 多态性， 基因 及 多态性和 基因插入（） 缺失（） 多态性等。无论是对受体基因 位还是 位进行的研究都表明： 突变型纯合子（ 及 ） 对受体阻滞剂反应都不及野生型。进一步研究还发现，受体 位野生纯合子对美托洛尔的降压疗效比携带突变基因的杂合子降压效果大倍。另外， 此药物反应的个体差异还与蛋白亚单位基因等有关。 钙拮抗剂（ ） 是广泛应用于临床治疗高血压 的药物， 二氢吡啶类 为该类药的代表之一， 与其代谢有关的候
9、选基因有编码型通道 亚基（ ） 。 等 研究证 明， （ ， ） 和 （ ） 单核苷酸多态性显著提高二氢吡啶类 的抗高血压疗效。景林德等 年的研 究 结 果 显 示， 基 因 位 点 和 位点与氨氯地平的降压疗效存在关联。 在体内 的 代 谢 也 依 靠 ， 的 多 态 性 主 要 有 （ ） ， 该突变可引起 酶活性下降，结果可导致体内血药浓度增加， 药物的毒性也相应增加， 故应适当减少药物的用量。 等位基因的研究表明， （ ） 型对硝苯地平的最大清除率显著低 于 野 生 型 。 等 年 在 对 等位基因的研究时还发现， 携带 及 基因的患者对 的代谢作用相对 型较弱， 并证明了 （） 纯合
10、子变异体与尼莫地平的药效增强显著相关。 抑制剂（ ） 具有多器官保护作用， 特别适合于危重患者的降压治疗。但由于服用药后， 会引起干咳、 高钾血症等一系列不良反应， 使该类药的临床应用受到一定影响。关于 的药物基因组学， 大部分研究集中在 基因的多态性上， 是 的靶器官， 其基因多态性可影响 的疗效。 存在多态性， 即 号染色体 区 号内含子 个氨基酸的（） 和（） 。 多态性相关研究占 以上。 等的研究显示， 在亚洲人等位基因频率为 ，等位基因频率为 ；白种 人 等 位 基 因 频 率 为 ， 等 位 基 因 频 率 为 ； 黑种人中等位基因频率为 ，等位基因频率为 。 等研究贝那普利疗效和 基因型的关系时， 发现 基因型高血压患者的收缩压和舒张压均较型明显下降， 在依那普利和福辛普利的研究中亦有类似结论。除 基因外， 缺乏赖氨酸的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（） 基因的亚型 可能影响 降压疗效的候选基因之一。 基因上两个单核苷酸多态性 和 与 降压疗效的相关性， 研究结果
