《陈镇生q1a(r2)新原料药和制剂的稳定性指导原则》由会员分享，可在线阅读，更多相关《陈镇生q1a(r2)新原料药和制剂的稳定性指导原则（32页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1人用药品国际注 册的药学研究技 术要求人用药品国际注 册的药学研究技 术要求浙江省药品检验所浙江省药品检验所陈 镇 生陈 镇 生Q1A（R2）新原料药和制剂的稳定性指 导原则）新原料药和制剂的稳定性指 导原则2目的提供原料药或制剂在各种环 境因素（温度、湿度和光）影响 下，其质量随时间变化的情况， 由此建立所推荐的储藏条件，再 试验日期（原料）或货架寿命期 （制剂）。原料药原料药（1）强力破坏试验（）强力破坏试验（Stress Testing）-确定 可能的降解产物确定 可能的降解产物?强力破坏试验仅需对一批原料药进行试验强力破坏试验仅需对一批原料药进行试验?了解降解途径和分子内在的稳定性了
2、解降解途径和分子内在的稳定性?论证所用的分析方法表达稳定性的能力论证所用的分析方法表达稳定性的能力3强力破坏试验的内容 取决于原料药的性质和所包含的制剂类型?温度（高于加速试验温度10，如50、 60等）?湿度（如 RH 75%或更大）?氧化?光解?对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽 pH值范围内对水解的敏感程度 在加速或长期试验条件下不形成的降解产物 不再检查（2）正式稳定性试验（）正式稳定性试验（3）批的选择 批次 合成路线和生产工艺 质量 （）批的选择 批次 合成路线和生产工艺 质量 （4）包装容器）包装容器4（5）规范（质量标准）规范（质量标准）o项目项目o分析方法分析方法o认可标
3、准（限度）认可标准（限度）（6）试验频率）试验频率 长期试验第一年每长期试验第一年每3个月一次， 第二年每个月一次， 第二年每6个月一次， 以后每年一次。 加速试验个月一次， 以后每年一次。 加速试验0、3、6月（中间试验）月（中间试验）（7）试验放置条件）试验放置条件 A、一般的试验放置条件、一般的试验放置条件 研究放置条件申报时数据包括 的最短时间 长期试验 252/60%RH5%RH12个月 或302/65%RH5%RH 中间试验 302/65%RH5%RH6个月 加速试验 402/75%RH5%RH6个月5B、预期冷藏的原料药、预期冷藏的原料药 研究放置条件申报时数据包括 的最短时间
4、长期试验5212个月 加速试验 252/60%RH5%RH6个月 C、预期冷冻的原料药C、预期冷冻的原料药 研究放置条件申报时数据包括 的最短时间 长期试验-20512个月制剂制剂（1）总则）总则正式稳定性试验设计应考虑：正式稳定性试验设计应考虑：?原料药的性质和原料药的稳定性研究结果原料药的性质和原料药的稳定性研究结果?临床处方研究的结果 说明临床处方研究的结果 说明?储存中可能发生的变化储存中可能发生的变化?正式稳定性试验项目的选择理由正式稳定性试验项目的选择理由6（2）光稳定性试验一批样品（）光稳定性试验一批样品（Q1B)（3）批的选择 与上市相同处方、工艺、质量、认可标准和 包装的三批
5、样品；生产规模；不同批次原料（）批的选择 与上市相同处方、工艺、质量、认可标准和 包装的三批样品；生产规模；不同批次原料（4）包装容器 上市包装（包括次包装和容器上的标签）包装容器 上市包装（包括次包装和容器上的标签）（5）规范）规范?试验项目试验项目?分析方法分析方法?认可标准（限度） 放 行标准 货架寿命期标准认可标准（限度） 放 行标准 货架寿命期标准依据：稳定性评价和储存期观察结果依据：稳定性评价和储存期观察结果例：抑菌剂含量例：抑菌剂含量7（6）试验频率）试验频率?长期试验 第一年每长期试验 第一年每3个月个月1次，第二年每半年次，第二年每半年1 次，以后每年次，以后每年1次次?加速
6、试验 至少三次加速试验 至少三次0、3、6月（必要时增加样 本数或时间点）月（必要时增加样 本数或时间点）?加速试验发生显著变化，增加中间试验 ，至少四 次加速试验发生显著变化，增加中间试验 ，至少四 次 0、6、9、12月 可采用括号法或矩阵法月 可采用括号法或矩阵法 （7）试验放置考察热稳定性、对湿度敏感 性（固体制剂）、溶剂损失（液体制剂）（7）试验放置考察热稳定性、对湿度敏感 性（固体制剂）、溶剂损失（液体制剂）?时间（长期与加速）时间（长期与加速）?条件（见下页表格）条件（见下页表格）一般的试验放置条件 研究放置条件申报时数据包括的 最短时间 长期试验 252/60%RH5%RH12
7、个月 或302/65%RH5%RH 中间试验 302/65%RH5%RH6个月 加速试验 402/75%RH5%RH6个月8?“显著变化”“显著变化”?某批样品的含量比初始测定值低某批样品的含量比初始测定值低5或效价不 合格或效价不 合格?任何降解物超过了它的规定限度任何降解物超过了它的规定限度?超出超出pH值限度值限度?12粒胶囊或片刑的溶出度不符合规定粒胶囊或片刑的溶出度不符合规定?外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬 浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度 等不符合规定。外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬 浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度 等不符合规定。中间条件：中间条件：3
8、0 2 / 65%RH 5%包装在半渗透容器中的（水）制剂的放置 条件（低相对湿度） 研究放置条件申报时数据包括 的最短时间 长期252 40%RH5%RH12个月或302 35%RH5%RH 中间302 65%RH5%RH6个月 加速402不超过25%RH6个月 失水量超过5%，认为有显著变化9需冷藏的新药制剂的放置条件 研究放置条件申报时数据包 括的最短时间 长期5312个月 加速252/60%RH5%RH 6个月需冷冻的新药制剂的放置条件 研究放置条件申报时数据包括 的最短时间长期-20512个月10Q1B新原料药和新制剂 的光稳定性试验Q1B新原料药和新制剂 的光稳定性试验?通则通则经
9、过适当的光稳定性考察，证明其光稳定性经过适当的光稳定性考察，证明其光稳定性 ?光稳定性试验研究包括：光稳定性试验研究包括：?对原料药试验对原料药试验?对制剂除去内包装的试验（如需要）对制剂除去内包装的试验（如需要）?对制剂除去外包装的试验（如需要）对制剂除去外包装的试验（如需要）?对制剂除去上市包装的试验（如需要）对制剂除去上市包装的试验（如需要） ?光源光源 ?光源光源1 任何可产生相似于任何可产生相似于D65/DID65发射标准的光 源（日光灯、氙灯发射标准的光 源（日光灯、氙灯） ?光源光源2 同时暴露在日光灯和近紫外灯下（光谱范围同时暴露在日光灯和近紫外灯下（光谱范围 320400nm
10、，最大发射能量，最大发射能量350370nm）11?方法方法 ?在确认试验中在确认试验中照光 不低于照光 不低于1.2106Luxhr近紫外能量不低于近紫外能量不低于200w hr/m2 ?化学光化强度系统平行实验化学光化强度系统平行实验测定光化强度示意图 （测定光化强度示意图 （P62）?测定仪照度仪监测测定仪照度仪监测 ?遮光对照样品遮光对照样品12?原料药原料药?光稳定性试验光稳定性试验?强制降解试验强制降解试验使用各种暴露条件，为使用各种暴露条件，为“确认试验确认试验”的试验 方法提供信息。的试验 方法提供信息。?目的：对药物总光敏性进行研究目的：对药物总光敏性进行研究?对象：对象：1
11、.药物和或它的简单溶液药物和或它的简单溶液/混悬液混悬液以确证分析方法以确证分析方法?批次：明显光稳定或光不稳定批次：明显光稳定或光不稳定1批、不明确加批、不明确加2批。批。?确认试验确认试验提供对该原料的处理、包装、标签等所需要的信 息，制剂生产必要的预防措施（是否需要避光）提供对该原料的处理、包装、标签等所需要的信 息，制剂生产必要的预防措施（是否需要避光） ?样品的放置样品的放置?考虑样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要 时冷藏和（或）密闭考虑样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要 时冷藏和（或）密闭?排除与包装材料的相互反应排除与包装材料的相互反应13?样品分析样
12、品分析 ?考察内容考察内容物理性质（外观、溶液的颜色或澄清 度）物理性质（外观、溶液的颜色或澄清 度）含量和降解物的变化含量和降解物的变化 ?方法的论证方法的论证可以检测出光降解物可以检测出光降解物 ?取样的代表性、均一性取样的代表性、均一性遮光对照品遮光对照品同时测定同时测定 ?结果判断 强制降解结果判断 强制降解建立和论证方法 确认研究建立和论证方法 确认研究确定预防措施确定预防措施?制剂制剂一系列试验一系列试验除去内包装除去内包装除去外包装除去外包装上市包装上市包装光稳定性流程图（光稳定性流程图（P63)一直做到结果证明制剂能完全抗光照为止。一直做到结果证明制剂能完全抗光照为止。14?批
13、次产品对光稳定或不稳定选送一个批次批次产品对光稳定或不稳定选送一个批次研究结果不明确再试验二个批次以上研究结果不明确再试验二个批次以上?试验程度试验程度*已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验。已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验。*使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做 试验证明其使用时光稳定性。使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做 试验证明其使用时光稳定性。 ?样品的放置样品的放置考虑样品的物理性质考虑样品的物理性质考虑样品与包装材料可能的反应考虑样品与包装材料可能的反应保证受最大面积的光照 （分散成单层）保证受最大面积的光照 （分散成单层）保证得到均匀的光照 （大包分
14、小包）保证得到均匀的光照 （大包分小包）?样品的分析样品的分析检查所有物理性质（外观、澄清度、溶液 的颜色、固体制剂溶出度检查所有物理性质（外观、澄清度、溶液 的颜色、固体制剂溶出度/崩解度）及含量、降解产 物。崩解度）及含量、降解产 物。分析手段应经论证分析手段应经论证取样的均一性，取样的均一性，遮光对照品遮光对照品的同时测定的同时测定 ?结果结果根据变化程度根据变化程度采用标签（储藏条件）采用标签（储藏条件）采用特殊包装采用特殊包装以保证在货架期内质量合格以保证在货架期内质量合格15Q1C新剂型稳定性试验Q1C新剂型稳定性试验?新剂型的定义新剂型的定义与有关当局已批准的药品具有 相同的有效
15、成份 而剂型不同的药品与有关当局已批准的药品具有 相同的有效成份 而剂型不同的药品 ?不同给药途径 口服非肠道给药不同给药途径 口服非肠道给药?新的功能新的功能/系统 立即释放 修饰释放系统 立即释放 修饰释放?相同给药途径而剂型不同 胶囊片剂 溶液剂混悬剂相同给药途径而剂型不同 胶囊片剂 溶液剂混悬剂?稳定性考虑原则稳定性考虑原则?遵循稳定性试验总指导原则遵循稳定性试验总指导原则?经申请，可减少申报数据经申请，可减少申报数据16Q1D新药原料和制剂稳定性 试验的括弧设计法和矩 阵设计法完全的设计方案就 是在所有时间点对 样品的全部设计因 子的每个组合都进 行试验。简化的设计方案则 是在所有的时间点 并非对样品的每个 因子组合都进行试 验。完全设计方案和简化设计方案17简化设计的适用性 简化设计可应用于绝大多数药物制剂的 稳定性研究。 括弧法与矩阵法是基于不同原理的简化 设计法。 对药物原料而言，矩阵法有一定的局限 性，而括号弧法通常不适用。括弧设计法 括弧法是一种稳定性试验的设计方案， 它仅对某些设计因子的极端状态样品 （如规格、包装尺寸等），按照完全设 计方案，在所有时间点进行试验。 这种方案假设任何中间样品的稳定性可 以被极端样品的稳定性所代表。18括弧法的设计因子 设计因子是一些变量（如规格、容器尺 寸、填充量） 。 设计因子是稳定性研究中需要进行评估
