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1、透明质酸钠类面部注射材料技术透明质酸钠类面部注射材料技术透明质酸钠类面部注射材料技术透明质酸钠类面部注射材料技术 审评要求及常见问题分析审评要求及常见问题分析审评要求及常见问题分析审评要求及常见问题分析医疗器械技术审评中心医疗器械技术审评中心 审评二处审评二处赵赵鹏鹏PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品名称 产品（通用）名称暂定为：注射用 A B CA：改性类型（交联/修饰）；其中“交联”为全部交联，“修饰”为部分交联，若未改性可不显示；B：主要化学成分（如透明质酸钠）；C：状态（凝胶/溶液）。示例：注射用交联透明质酸钠凝胶PDF 文件使用
2、 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 注册单元划分可考虑划分为不同注册单元的情况举例： 不同的化学成分； 不同的浓度； 不同改性方式、改性程度； 不同的凝胶颗粒尺寸分布； 不同的适用范围/适应证；PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 注册单元划分的常见问题分析不要混淆由设计引起的产品性能“不同”和质量控制引起的产品性能“不同”。设计引起例如有两种浓度设计：20mg/mL和24mg/mL，这是由于临床上需要两种不同的浓度以用在不同的情况为不同产品。质量控制引起例如浓度设计为20mg/mL，但实际上产品的浓度有一定允差
3、，不同批次，甚至同一批次的不同样品的实际检测值均有不同。若允差是临床使用及质量控制可接受的为同一产品。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 性能结构组成该产品由预灌封玻璃注射器、不锈钢注射针和封装在注射器中的凝胶颗粒悬液组成。凝胶颗粒悬液主要由部分经修饰的透明质酸钠、氯化钠、磷酸盐缓冲体系以及注射用水组成，其中透明质酸钠由微生物发酵法制备，标示浓度为20mg/mL（包括经修饰的透明质酸钠18mg/mL和未经修饰的透明质酸钠2mg/mL）。封装了凝胶的注射器已经高温蒸汽灭菌，注射针已经伽玛射线辐照灭菌。该产品一次性使用。PDF 文件使用 “Fine
4、Print pdfFactory Pro“ 试用版本创建 适用范围 适用范围该产品用于面部真皮组织中层至深层（解剖部位）注射以纠正中重度鼻唇部皱纹（适应证）。 目前适应证有三种： 纠正中重度鼻唇部皱纹； 纠正额部皱纹； 进行（鼻骨段）隆鼻。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 适用范围的常见问题分析应根据临床资料制定相应的适应证如：若临床试验入选标准仅为纠正鼻唇沟，则应按照纠正鼻唇沟制定适应证而不是鼻唇部皱纹。填充的解剖部位应与适应证相对应。如：中重度鼻唇沟应填充到真皮组织中层至深层，但（鼻骨段）隆鼻则应填充到骨膜外。PDF 文件使用 “Fine
5、Print pdfFactory Pro“ 试用版本创建 资料要求（此次主要包括非临床资料） 产品技术资料 产品标准 产品说明书PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产 品 技 术 资 料PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料产品技术资料可按照无源植入性医疗器械产品注册申 报资料指导原则进行提供，包括但不限于：（1）产品的国内外动态分析情况（包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品作用原理、原材料、适用范围、主要生 产工艺、临床应用的安全性和有效性等情况的对比）。常见问题分析：1）有些产
6、品，尤其是仿制产品，有时企业在申报时仅注意与同类产品比较相同点，而忽略了不同点的比较。实际 上对于仿制产品，不同点更值得引起关注。2）需注明引用同类产品数据的出处。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料（2）详述产品作用原理，预期与人体接触部位（解剖部位）、接触方式、作用时间。提供降解周期和降解产物及体内代 谢情况的相关研究资料。常见问题分析：1）这里的降解周期指产品在人体内降解的整个周期。2）可通过产品在动物体内的降解试验来间接研究产品在人体内的降解周期，但需提供相关依据。3）若通过体外的降解试验反应体内降解性能，需提供相关依据和研
7、究资料。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料（3）详述产品所用原材料（包括交联剂等任何生产过程中加 入的成分，及预装器材等）的公认的材料化学名称、化学结 构式/分子式、材料理化特性信息、材料商品名（若有）、材 料代号（若有）、质量标准及相关的安全性研究资料等，明 确其达到的相应级别，若不是医用级，则需说明采用非医用 级原料的理由； 若原材料外购，需明确原材料供应商并附其资质证明文件 、供销协议、采购标准及验证报告；若半成品、预装器材 外购，需明确半成品、预装器材供应商并附其资质证明文 件、供销协议、采购标准及验证报告。 提供注射用水
8、的质量标准和验证报告，应符合现行的中国 药典。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料（4）详述产品性能、结构（相应图示）与组成；明确产品哪些组成部分和材料预期与人体接触；明确产品规格型号间的异同点（同一型号的产品应具有材料、性质、结构上的同一性）。（5）详述产品生产加工过程，包括各种加工工艺、各种加工助剂的使用情况，对残留单体或小分子残留物的控制情况等；PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料（6）对于微生物发酵法制备的透明质酸钠，请提供所用菌株的类型、来源及其它相关信息（包括
9、发酵过程是否使用了动物源材料）及其安全性资料；提供涉及病毒和或传染性病源体的风险分析及控制措施的描述和验证性资料，以及涉及产品免疫原性（免疫反应）的风险分析及控制工艺的描述和验证性资料。对于动物组织提取的透明质酸钠，按照动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则提交相关资料。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料（7）对于已知可耐受最终灭菌过程的产品，应经最终灭菌，并提供最终灭菌工艺的验证报告，无菌保障水平（SAL）应达到10- 6；对于不可耐受最终灭菌过程的产品，提供不可耐受最终灭菌过程的证据，进行充分的风险受益评价，并提交保证相应无
10、菌水平的验证报告。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料（8）详述产品标准中保证产品安全有效的性能要求、性能指标及检验方法的确定依据，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。（9）提供产品有效期的确定依据（包括产品物理、化学稳定性和包装密封稳定性的验证资料）。不同包装或容器的产品应分别提供验证资料。对于进行化学交联或半交联（修饰）的透明质酸钠，稳定性验证资料中还应包括交联程度、推挤力和粒径分布的稳定性数据。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料（10）提供透明质酸钠分
11、子量和分子量分布的研究资料。（11）提供该产品粘弹性能（如弹性模量）和凝胶强度（如内聚力）的研究资料，以及产品粘弹性能与推注力关系的研究资料。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料（12）对于进行化学交联或半交联（修饰）的透明质酸钠，至少提供： 交联原理、交联程度的研究资料和质控资料（包括交联程度的均一性）； 残留交联剂的人体代谢途径，证明交联剂残留量可接受的支持性资料； 对于交联剂去除工艺的描述及其质控资料（包括该工艺对凝胶应用的均匀性）；PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术
12、资料常见问题分析：1）交联程度的研究资料包括哪些：包括交联工艺各参数如温度、pH值、交联剂加入比例、透明质酸钠初始浓度、初始分子量等对最终交联程度的影响程度和最终确定依据。2）交联程度的质控资料包括哪些：包括具体交联工艺参数的实施以及实施后至少连续三批的验证结果。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料 终产品中凝胶粒径分布的研究资料和质控资料； 凝胶注射后达到膨胀平衡所需时间以和膨胀倍数的研究资料以及显微镜下粒状凝胶与非粒状凝胶（溶液）膨胀后的对比照片； 交联前透明质酸钠中间品的质控资料； 凝胶与添加用于润滑的非交联透明质酸钠溶液比例
13、的研究资料。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料常见问题分析：1）凝胶粒径分布的研究资料包括哪些：包括制粒工艺各参数对最终凝胶粒径分布的影响程度和最终确定依据。2）凝胶粒径分布的质控资料包括哪些：包括具体制粒工艺参数的实施以及实施后至少连续三批的验证结果。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料（13）对于添加不可降解成分或微粒的产品，至少提供： 微粒尺寸分布及均匀性的研究资料和质控资料； 在体内稳定存在（包括尺寸、物理性能和化学性能的稳定）的支持性资料。 提供产品注射植入人
14、体后分散或位移的研究资料，以及如果需要能否可以全部取出的风险分析、风险控制资料及相关支持性资料。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料（14）提供产品使用剂量/频率的研究资料（从安全性和有效性两方面考虑），包括单次单处最大用量、单次个体最大用 量和两次注射的最短间隔时间的确定依据及相关的研究资料 。常见问题分析：1）单次单处最大用量、单次个体最大用量应主要以本产品的临床试验资料为依据。2）若临床试验中没有涉及到多次注射，则两次注射最短间隔时间的确定可引用同类产品的数据，但需考虑与同类 产品间材料、性能、适用范围等差异。PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 产品技术资料（15）若申报产品中含有全新植入人体的材料成分，
