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1、子宫内膜异位症的药子宫内膜异位症的药 物治疗及进展物治疗及进展 【关键词】 异位症子宫内膜异位症（简称内异症）是常见的妇科疾病之一，在妇科剖腹术中，约 5%15%发现有此病。内异症以痛经、不育、慢性盆腔痛为主要临床表现。不能治愈、易复发的特性决定了药物治疗的重要性。药物治疗主要用于轻中度内异症、重度内异症的术前准备、术后的巩固治疗。随着对内异症的病因和病理生理过程研究的深入，出现了一些针对性和高选择性治疗。现将国内外内异症的药物治疗及进展进行综述。1 雌激素/孕激素诱发假孕疗法1.1 口服避孕药（OC） 各种 OC 均可用来诱发假孕，其中以含高效孕激素类制剂效果最好。连续周期应用，可抑制排卵，
2、使子宫内膜和异位内膜萎缩，减少经量，缓解痛经。用法:每日 1片，持续 69 个月，每次突破性出血后增加 1 片，至闭经为止。有效剂量因人而异。OC 与 GnRHa 治疗效果相比，在痛经方面，效果稍差，在非痛经和性交痛方面，差异无显著性。头痛、体重增加出现较多，而潮热、阴道干燥较少出现 1 。复方口服避孕药连续使用有雌激素性副作用，所以不可用于有雌激素禁忌证者。1.2 高效孕激素 结合型孕激素抑制排卵，使子宫内膜蜕膜化，闭经和建立稳定的雌孕激素环境有宜于内异症的静止。对 75%内异症疼痛患者有效，最常用的是甲羟孕酮 2030mg/d 连服 6个月。地诺孕素（Dienogest）是一种新的孕激素衍
3、生物，合成类固醇，被应用于避孕。它可直接作用于内膜组织的孕激素受体，增加催乳素的产生，并使内膜发育迟缓，能直接抑制异位内膜的植入。由于其药理作用的特殊性，现也用于内异症治疗。Cosson 2 等比较了 Dienogest 与 6-D-色氨酸高那瑞林（Decapepty1）用于腹腔镜术后巩固治疗的效果，结果显示差异无显著性，认为 Dienogest 是 GnRHa 外的又一种选择。2 达那唑（Danazol）为合成的 17- 乙炔睾酮达那唑曾是上世纪 80 年代治疗内异症的首选药物。用法:月经第 1 天，Danazol200mg，每天 34 次，持续 69 个月。在闭经开始后，可减为每天 600
4、mg。其副反应为痤疮，体重增加，肝损害，及低雌激素综合征。因副反应严重，随着促性腺激素释放激素类似物的出现，现 Danazol 在内异症中的应用有逐渐减少的趋势。3 三苯氧胺（tamoxifen，TAM）非甾体类雌激素拮抗剂卵巢功能正常者服用时可与雌激素竞争雌激素受体，降低雌激素的净效应，并可刺激孕激素的合成，而起到抗雌作用。当卵巢功能低下时，TAM 表现为弱雌作用。用法:每次 10mg，每日 23 次，连续服用 36 个月。最严重的副反应为长期应用可能刺激子宫内膜增生，甚至引起子宫内膜恶变。因此，应用较少。4 内美通又名三烯高诺酮（gestrinone，R2323）内美通是 19-去甲基睾酮
5、衍生物，具有较强的抗雌激素和抗孕激素的作用，并能与雄激素受体结合，其雄激素作用与炔诺酮相似。上世纪 80 年代首次用于内异症。服法简便:从月经第 1天开始口服，每次 2.5mg/d，每周两次，连服 6 个月。疗程结束后平均 21 天恢复月经，可考虑第 1 个月经周期受孕，停药后受孕率达 60%。疗效优于达那唑。副反应为阴道不规则流血、头痛、体重增加，但远较达那唑发生率低。5 GnRHa 反加疗法GnRHa 为人工合成的 9 肽类化合物，大剂量长期持续应用，对垂体产生降调节作用，抑制垂体功能;此外，对卵巢也有明显的抑制作用。大量的研究认为其对内异症的短期疗效肯定，是目前最受推崇的方案，治疗一年，
6、内异症 50%病例痛经可缓解 3 。用法:长效 GnRHa:（1）戈舍瑞林（goserelin） ，3.6mg，皮下注射，每 28 天一次;（2）亮丙瑞林（lupron） ，3.75mg，肌肉注射，每月一次;（3）曲普瑞林（triptorelin） ，3.75mg，肌肉注射，每四周一次。短效 GnRHa:（1）布舍瑞林（buserelin） ，9001200mg/d，喷鼻;或 200400mg/d 皮下注射;（2）那法瑞林（nafarelin） ，每次 200mg，每天 2 次，喷鼻;（3）亮丙瑞林（lupron） ，1mg，皮下注射;（4）阿拉瑞林（alarelin） ，150mg/d，肌肉
7、注射。但长期应用副作用明显，骨丢失是 GnRHa 治疗的主要缺陷。大多数研究报道 GnRHa 治疗6 个月后采用计算机 X 线断层扫描脊椎骨密度（BMD）平均下降4%12%，多数学者认为治疗结束后 6 个月 BMD 可恢复至治疗前水平，但也有部分学者认为此时 BMD 减低 3.3%4.2%，甚至治疗后一年可能仍未完全恢复。故防治副作用是目前研究的热点。解决方案为反加:给予雌孕激素，使雌激素水平达到所谓窗口剂量，既不影响内异症治疗，又最大限度的减轻雌激素影响。在短期（6 个月）治疗中，结合型雌激素 0.625mg/d+安宫黄体酮5mg/d 为反加疗法的较理想的方案;利维爱是一种合成的甾体激素，兼
8、有雌激素、孕激素及弱的雄激素活性，有明显降低骨的重吸收、增强骨质的作用，对子宫内膜基本无刺激作用，不诱发子宫内膜癌，国内目前推荐用量为 1.25mg/d。长期治疗方案中，Hornstein 4 等研究表明甲孕酮 5mg/d 或甲孕酮5mg/d+结合型雌激素 0.625mg/d 是较为理想的方案。但总的来说 GnRHa 价格昂贵，治疗后 5 年复发率仍高达53.4%，药物治疗不增加妊娠机会 3 。最近，Blumenfeld Z 5 研究认为激素抑制可能对患者不利，因为可能对正常细胞抑制更大、增加子宫内膜异位种植细胞的核异常，从而增加内异症恶变风险。因此，关于 GnRHa 的研究还会继续。6 米非
9、司酮（Mifepristone，RU486）人工合成的孕激素拮抗剂治疗子宫内膜异位症的机制:主要是抗孕激素和非竞争性抗雌激素作用，使子宫内膜增生受到抑制，同时作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，抑制排卵，使病灶萎缩，缓解疼痛。许多研究显示米非司酮有抗内膜增生的效应，但血清雌二醇保持在早、中期卵泡期水平，因此用于内异症不会引起骨质疏松和低雌激素综合征。最早由美国亚特兰大的墨菲、伊茉莉医学院的 Ana 6 等用于内异症，他们发现 10mg/d 与50mg/d、10mg/d 取得相同疗效，而 5mg/d 有较明显的不规则出血。国内试用低剂量，10mg/d，连续 90 天，疗效与 Danazol和 GnRHa
10、 相近。其最大的优点是副反应轻。但用量和疗效、长期应用的安全性等还有待研究。7 含药物的宫内节育器7.1 Danazol 近年研究表明，Danazol 可在体外对内膜组织直接发挥作用，介导细胞凋亡。Igarashi 7 等应用 500mg 的达那唑的阴道环给药，治疗盆腔内异症特别是深部浸润有效，能在 3 个月内治愈痛经，子宫直肠陷凹硬结消失，且血清中达那唑未被检测到，似乎是通过阴道粘膜吸收并扩散到深部浸润到内膜组织的。7.2 左旋炔诺酮（levonorgestrel） McGavigan 8 等进行了一个前瞻性的非对照试验。他们将 Lng-IUS 用于 34 名经腹腔镜证实的轻中度内异症共 6
11、 个月。症状、期别和患者满意度及是否愿意继续用这种方法作为评价指标。结果显示 Lng-IUS是轻中度内异症的有效治疗方法。安全，可长期运用，且可以减少月经量。Mindy Hung 9 把 40 名内异症患者分成两组:无生育要求，痛经 6 个月以上，接受过腹腔镜治疗。20 例患者术后用 Lng-IUD，另外 20 例不作继续治疗。1 年后，调查疾病分期，痛经程度，深部性交痛，非月经性痛及对治疗的满意度。结果显示对长期抑制痛经复发来说，保守性腹腔镜术后 Lng-IUD 是可持续、有效、安全和便捷的方法。8 针对细胞因子和生长因子的治疗最近的研究进展表明内膜组织碎片的粘附和侵入可能依赖以下途径:大量
12、的细胞因子和生长因子。有选择性的针对这些途径的治疗方法将没有或只有很小的副反应。8.1 芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor） 芳香化酶是催化 19-类固醇向雌激素转化的限速酶。芳香化酶在异位子宫内膜中过多表达，而在正常子宫内膜中不能测到。芳香化酶活性可被前列腺素（PGE2）激活，使异位内膜组织局部雌激素合成增加，雌激素又上调环氧化酶-2（cox-2）而介导 PGE2 的形成，由此形成不利的正反馈。针对这种不利的正反馈，近年来对芳香化酶抑制剂（如 letrozole、Anastrozole1）治疗内异症进行了研究。Takayama 10 应用芳香化酶抑制剂Anastrozol
13、e11mg/d 治疗 1 例绝经期复发性内异症 9 个月，结果成功消除疼痛并几乎侧底消除了异位病灶。Ailawadi 11 等用来曲唑（letrozole）和炔诺酮联合治疗内异症引起的盆腔疼痛。作为实验对象的 10 个患者之前均接受过药物和手术治疗，效果不满意。给予来曲唑 2.5mg/d、炔诺酮 2.5mg/d共 6 个月。治疗后 12 月，将患者的疼痛评分与腹腔镜检查结果和治疗前一个月情况作比较，发现联合应用来曲唑和炔诺酮可显著减少病灶，减轻疼痛，并且是她们以前的治疗都未能达到的效果。据此认为，来曲唑可以用来治疗内异症。8.2 肿瘤坏死因子抑制剂（TNF-alpha inhibitor） T
14、NF-alpha是感染性炎症和自身免疫等多种疾病时机体内最早出现的起关键作用的介质。在内异症妇女腹腔液体中含量增加，可促进子宫内膜细胞粘附和增生，能上调基质金属蛋白的表达从而使子宫内膜细胞更容易被侵袭。同时，还能通过调节 IL-8 的表达而刺激血管生成。TNF-alpha 为内异症的发生和持续存在、侵袭的必要条件 12 。Barrier BF 13 等观察了 12 只自发内异症的猩猩，8 只用肿瘤坏死因子抑制剂依拉西普（etanercept） ，4 只用蒸馏水，每周 3 次，8 周后，发现治疗组红色病变面积显著降低，提示可以用 etanercep 治疗内异症活动病灶。总之，随着对内异症病因和病
15、理生理过程研究的深入，选择性拮抗雌激素药物、抗炎药、免疫调节剂等药物成为治疗的研究热点，有望成为能治愈而不仅仅是缓解症状的内异症治疗药物。但从动物实验过渡到临床仍面临许多问题。9 其他治疗雷公藤多甙（GTW）由雷公藤提取，减少了其毒副作用。具有抗炎、抗肿瘤、免疫抑制及抑制性腺功能等作用，近年治疗内异症有较多研究。陈德甫 14 临床观察发现 GTW30mg/d 与达那唑 600mg/d（均服 6 个月）两药治疗内异症获得相仿疗效。其优点为有效剂量较小，有效剂量不会引起器官功能损伤;对卵巢功能的干扰不同于西药对卵巢的去势作用，多数有效病例仅表现为月经量减少，很少出现闭经和围绝经期综合征。罗俊华 1
16、5 等探讨了雷公藤多甙预防子宫内膜异位症术后复发的价值。认为雷公藤多甙可降低子宫内膜异位症术后复发率。总之，GTW 治疗内异症疗效肯定，但作用机制有待进一步研究，临床观察也还需不断探索。 参考文献1 Moore J，Kennedy S，Prentice A.Oral contraceptives for pain associated with endometriosis.Cochrane Review Abstracts，2004，1:4.2 Cosson M，Querleu D，Donnez J，et al.Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis afterlaparoscopic surgery:results of a prospective，multicenter，randomized study.Fertil Sterile，2002，77（4）:684-692.3 郎
