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1、绪论1、遗传病：遗传物质结构功能改变疾病，可发生在生殖细胞/受精卵，亦可在体细胞。2、遗传病分类：单基因病（ADARXDXR） 、多基因病、染色体病、体细胞遗传病、线粒体遗传病3、遗传病与先天性疾病、家族性疾病联系与区别。人类基因和基因组1、基因分类：单一基因（单倍体基因组中只有一份）、基因家族、假基因、串联重复基因2、基因家族：来源于同一个祖先基因基因重复+突变一组结构功能相似的基因3、假基因：基因家族中与真基因结构相似但无功能产物的基因4、基因组的组成：（1）单拷贝序列（2）重复多拷贝序列1）串联重复：不同长度序列重复单位串联高度重复序列。分卫星DNA 、小卫星DNA 和微卫星DNA 小卫
2、星（可变数目串联重复VNTR ） ：15100bp 单位 2050 次串联重复 -0.120kb 短 DNA 微卫星（短串联重复STR） ：16bp 单位串联重复100bp 短 DNA 2）散在重复DNA 序列和其他可动DNA 因子：分散分布于整个基因组的重复序列。分短/长散在重复元件短散在重复元件SINES：100400bp，反转座子。eg.Alu含量最丰富散在重复序列长散在重复元件LINES ：60007000bp，转座子。 Eg.L1 家族5、人类基因组计划HGP：20 世纪 90 年代初开始的全球范围全面研究人类基因组的重大科学项目。旨在：阐明所有DNA 序列、发现所有人类基因、阐明其
3、在染色体上的位置、破译人类全部遗传信息。意义：使得人类第一次在分子水平上全面地认识自我。6、遗传图：连锁图。位标具有遗传多态性的遗传标记，图距遗传学距离（厘摩），基因组图。7、物理图：位标序列标签位点，即一段已知序列的核苷酸片段（基因组中只出现一次），图距 bpkbMb 。8、厘摩 cM：遗传学距离单位，相当于1%重组率即2 基因在精卵形成时的染色体交换中分离率。基因突变1、静态突变分类：（1）点突变： DNA 多核苷酸链中单个碱基或碱基对的改变。1）碱基替换：同义错义无义、终止密码突变2）移码突变：插入/丢失碱基对插入/缺失点下游DNA 编码框架全部改变突变点以后AA 序列改变（2）片段突变
4、：DNA 多核苷酸链中某些小片段的缺失、重复、重排。1）缺失2）重复3）重排2、基因融合：非等位基因错配，改变原来结构顺序重新连接，形成重排并置于同一套调控序列控制之下的片段突变形式，表达产物为融合蛋白。基因家族因相似易发生。3、动态突变： STR（尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸）重复，世代传递呈逐代递增的累加突变效应。例 如亨廷顿舞蹈症（机理：掩盖启动子）单基因疾病遗传1、系谱：先证者入手追溯调查其家族各个成员亲缘关系、某遗传病/性状分布资料按一定格式将这些资料绘制而成的图解。2、先证者：该家族中第一个就诊或被发现的患病成员3、AD 系谱特点：1）与性别无关，男女均等2）双亲中必有一
5、个为患者（大多为杂合子）；同胞中约1/2 可能性为患者3）双亲无病，子女一般无病（除非发生新的基因突变）4）连续传递4、AR 系谱特点：1）与性别无关，男女均等2）双亲表型往往正常（都是携带者），出生患儿的可能性约占1/4，患儿正常同胞中有2/3 的可能性为携带者；3）双亲近亲婚配AR 发病率高（共同的祖先共同的基因）4）散发，不为连续传递5、半合子：男性只有一条X 染色体，其上基因在Y 染色体上缺少相对应的等位基因，故称半合子。6、交叉遗传：男性患者的X 连锁致病基因必然来自母亲，以后又必定传给女儿，这种遗传方式称交叉遗传。7、XD 系谱特点：1）人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常
6、较轻；2）患者的双亲中必有一名是该病患者；3）父：男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常母：女性患者（杂合子）的子女中各有50的可能性是该病的患者4）连续传递8、XR 系谱特点：1）人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；2）双亲无病时，儿子可能发病，女儿不发；儿子如果发病，母亲肯定携带者，女儿也有1/2 的可能性为携带者；3）男性患者，兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；4）系谱常见几代女携男发病现象。女性患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者9、影响单基因遗传病分析的因素：（1）不完全显性遗传：半显性遗传，Dd 表现介于显纯DD 和隐纯 dd 表现
7、型之间，即Dd 中显性基因D 和隐性基因 d 的作用均得到一定程度的表现。（2）共显性遗传：一对等位基因间无显隐性区别杂合体时两种基因作用都完全表现出来。如ABO 血型。（3）延迟显性：杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达/虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病。（4）不规则显性遗传：杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，即在具有某一显性基因的个体中，并不是每个个体都能表现出显性基因所控性状。外显率：一定环境下，群体中某一基因型（通常杂合状态）个体表现出相应表型的百分率。完全显性+外显不全（5）表现度：表现变异性，不同遗传背景+环境因素影响下，相同基
8、因型个体性状或疾病表现程度上的差异。（外显率质的问题；表现度量的问题）（6）遗传异质性：同一遗传性状可以由多个不同遗传改变所引起。多个不同基因突变基因座异质性、同一基因多种不同突变等位基因异质性。（7）遗传早现：是指一些遗传病（通常是显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前且病情严重（8）遗传印记：基因组印迹，一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能的差异，因此当其发生改变时会引起不同表型形成。（9）X 染色体失活： Lyon 假说认为女性两条X 染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，即为 X 染色体失活，因此女性的两条X 染色体仅一条在遗传上
9、有活性。（要会用假说解释事实）证据：间期核膜外缘Barr 氏小体为X 染色质。 X 染色体 =X 染色质 +1 莱昂假说要点：1）X 染色体随机失活发生在女性早期胚胎发育阶段。2）失活是随机的。异固缩的X 染色体可以来自父亲也可以来自母亲。3）失活是完全的。雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X 染色体是有活性的。另一条X 染色体在遗传上是失活的。4）失活是永久的和克隆式繁殖的。一旦某一特定的细胞内的X 染色体失活， 那么由该细胞而增殖的所有子代细胞也总是这一个X 染色体失活。表观遗传1、基因组印记：见上。印记基因：仅一方亲本来源的同源基因表达,而来自另一亲本的不表达。2、CpG 岛： CpG 双核苷
10、酸在人类基因组中的分布很不均一，而在基因组的某些区段结构基因5端， CpG 保持或 高于正常概率，这些区段被称作CpG 岛。3、甲基化及其意义：从活性甲基化合物(如 S-腺苷基甲硫氨酸)上将甲基催化转移到其他化合物，形成各种甲基化合物的过程。对蛋白质或核酸等进行化学修饰，遗传上最重/主要是对 C 的甲基化修饰影响表观遗传。多基因病的遗传1、数量性状遗传特点：（1）由多对等位基因共同决定（2）各对基因之间无显隐性区别，为共显性（3）每对等位基因对遗传性状影响较小，称微效基因；具有累加效应，多对基因作用累积产生明显的表型效应。每对基因作用不同，主基因作用大（4）环境因素影响大。2、易患性：在许多多
11、基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性。3、发病阈值：当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度。4、遗传率 /度：是指多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度越大， 表明遗传因素对病因的贡献越大。5、影响多基因遗传病再发风险估计的因素：（计算题，全部看P78）（1）患病率与亲属级别有关（2）患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关（3）患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关（4）多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关群体遗传1、基因频率：指某一基因在群体中出现的频率，即一种
12、等位基因占该基因座全部等位基因的比率。同一位点的全部等位基因的频率之和为1。2、基因型频率：指特定基因型的个体在群体中所占比率。3、Hardy-Weinberg定律（遗传平衡定律）条件、内容、应用。（1）条件： 群体容量无限大、随机婚配、没有突变、没有自然选择、没有大规模迁移及基因流。（2）内容：当一个群体满足上述条件，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。（3）应用： P84 AD: AR：XR：4、影响遗传平衡的因素：（1）非随机婚配亲缘系数：有共同祖先的两个人，在某一基因座上带有相同基因的概率。（2）选择适合度 f：一定环境下，某一基因型个体能够生存并能将基因传给后代的相对能
13、力。选择系数s：指在选择作用下适合度降低的程度，反映某一基因型在群体中不利于生存的程度。s=1-f （3）突变（会算突变率）P91 AD ：AR：（4）遗传漂移（小群体）（5）基因流 (群体迁移 ) 线粒体病1、线粒体基因组的特点：（1）裸露闭环双链状（外重链多G 内轻链多C） ，不与组蛋白结合，暴露于基质中（2）一个 C 中 n 个 mt，一个 mt 中 n 个 mtDNA 。（3）排列紧密，无内含子，有基因重叠（4）较核内DNA 易突变（氧代产物点突变、缺失、插入）（5）部分密码子与通用密码有区别（6）遗传特点表现为非孟德尔遗传方式核外遗传2、线粒体疾病遗传的特点：（1）mtDNA 为母系
14、遗传；（2）mtDNA 存在异质性（杂质）表示一个细胞或组织既含有野生型，又含有突变型线粒体基因组。（3）mtDNA 在减数分裂和有丝分裂间期不均等分裂；（4）mtDNA 存在组织间的差异性；有病的/总的 =a，不同组织a 不一样（5）mtDNA 发病有阈值效应；（6）mtDNA 突变所致遗传病也受核基因控制。人类染色体病1、X 染色质：性染色质，X 小体。正常女性（除猫外其他雌性）的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深、 大小约 1um 的椭圆形浓缩小体，即X 染色质。 lyon 假说。2、人类染色体数目、结构形态：数目：体细胞2n=46、正常性细胞n=23 结构形态：周期中不断变化，有丝
15、分裂中期最典型：2 条姐妹染色单体着丝粒相连X 状分部有端粒、短臂p、近动粒次级缢痕、主缢痕着丝粒、近动粒次级缢痕、长臂q、端粒分类中、亚中、近端、端着丝粒染色体染色体畸变1、染色体数目异常：（1）整倍体：染色体的数目变化时是单倍体（n）的整数倍（2）非整倍体：一个体细胞的染色体数目增加或减少了一条或数条。亚二倍体减少了超二倍体增多了2、染色体结构异常：（1）缺失 ：染色体片段的丢失基因随之丢失。（2）重复 ：一个染色体上某一片段增加了一份或一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份。（3）倒位 ：是某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转180 度后重接，造成染色体上基因顺序的重排
16、。（4）易位 ：一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上。a.相互易位；b.罗伯逊易位 ：又称着丝粒融合，这是发生于近端着丝粒染色体（D 组和 G 组）的一种易位方式。当两个近端 着丝粒染色体在着丝粒部位或是着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条衍生染色体。c.插入易位（5）环状染色体 ：一条染色体的长、短臂同时发生了断裂，含有着丝粒的片段两断端重接，即形成环状染色体。（6）插入：一条染色体片段插入另一染色体。染色体病1、Down 综合征的遗传分型与产生原因：（1）游离型： 21 三体型，具有三条独立的21 号染色体，核型为47，XX （XY ） ， +21 生殖细胞在减数第一次分裂时21 号染色体不发生分离21 单体 /三体生殖细胞在减数第一次分裂时21 号染色体不发生分离正常/正常 /21 单体 /21 三体（2） 易位型：最常见 D/G 组一条染色体罗伯逊易位，46 条中一条是易位染色体。核型 46， XX （XY ） ， -D/G ， +t(D/G21q) （3
