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1、大会论文集房颤的自发机制模型北京世纪坛医院心内科杨水祥关付普遍认为，房颤是由起源于肺静脉肌袖的快速电冲动所触发。这种电冲动的本质仍不完全清楚。许多实验观察到了这种电脉冲的动力学，包括它们的频率、断续发生、以及在肺静脉的不寻常的电信号形态，并使人们联想到早期后除极。本文就这方面的研究予以讲述。一、前言：房颤是最常见心律失常，以心房组织的波形电活动为特点，这种电活动导致收缩的非同步化。房颤是非致命的，但使患者的生活质量受到了严重影响。动物实验表明房颤起初是阵发的，比如，它的开始和终止都是自发的，持续不超过1 分钟。随着时间的推移，它的持续时间也变长，最终形成持续房颤。在人类，房颤由阵发性到持续性的
2、进展越来越受到受到关注。阵发房颤是由起源肺静脉的电活动所激发，治疗上往往是用带状热性消融阻断肺静脉周围的组织。三分之二的人类肺静脉自发电冲动前有一个间歇，即一个持续延长的静止期( 舒张间期) 。这与实验性房颤的产生有鲜明的不同，后者是用快速序列刺激所诱发。图l 显示了一个肺静脉模型。在房颤的发生中肺静脉起了非常重要的作用，这一发现在形态学及电生理学上引起了广泛的研究。研究发现延伸的心肌袖深入静脉大约5 - 2 0 r a m 。在这些心肌袖中电传导明显降低。在微电极记录中，一个动作电位( 上升速率) 起始跨膜电位的变化速率很少改变，这表明肺静脉中传导速度的降低是电耦联降低的结果。心肌袖中的活动
3、形式是分割的，表明电耦联是多样的。肺静脉的另一特点是自发的电活动，这在肺静脉组织以及从肺静脉分离的单个心肌细胞中都可以观察到。然而，目前为止，既不是耦联的多样性也不是其自动性可以说明房颤的自发性。二、房颤的自发性机制，一个更直接相关的发现是刺激迷走神经可以诱导分离的肺静脉高频电活动的爆发。它似乎与众所周知的迷走神经刺激对心脏的效应( 降低心率) 相矛盾。这个脉冲是由位于动作电位( 即早期后除极) 终末的显示病理性自发振动的细胞所触发。实际上，与早期后除极相似的电记录在这些脉冲中已经被报道，相反地，诱发早期后除极的典型条件，如细胞内钙离子浓度的增加或钾离子流速的降低在迷走神经刺激时不太可能发生。
4、三、房颤计算机模型C h r i s t i a nW Z e m l i n 等提供了一个房颤计算机模型，该模型与房颤自发机制的机理相似，并且与实验观察相一致。他们要表明的是，肺静脉区域的起搏器慢刺激和非统一的电耦联的组合，可以导致非持续性螺旋波折返形成，引起电活动的快速爆发。根据这个机理，脉冲是由一个减慢的窦性节律所激发，这个窦性节律是迷走神经刺激产生，并且这个迷走神经刺激允许异位的起搏触发螺旋波。观察发现与早期后除极相似的电位不是某些细胞离子特征性病理改变的结果，而是漂移螺旋波所产生的非局部反应。18 8 会论文集DM “ ”e1 0 h o M e+ v a a ls l j f n
5、u I mo n图1 心肌黹中电传导模型。A ：心脏左房肺静脉位点。B ：一个单个肺静脉( 如图A 中的标注) 虚线直角区显示丫近端刺激区域的位点( 见图C ) 。C ：模型中空间分布的电生理特性。灰线表示局部传导性( 传导强度g 足等方的，g x ( x ，y ) = 盱( x y ) ) 。虚线表币受迷走神经支酣的组织。点线表不起搏器区域。D ：不同细胞形态的动作电位。他们还制作了个肺静脉心肌袖面积大小的模型，并用标准的反应扩散方程计算电刺激的传播。在肺静脉的解剖中( 图1 B ) ，被刺激的小块面积可以制作成从肺静脉分离的一半对称的2 4 + 4 m m 2 的咧形面积。 n m “口*
6、 g 一”， 舅墨灿曼墨州图2 由心率突然降低所激发的肺静脉脉冲。A - F 来自于起搏器区域的异位搏动触发的螺旋波。线是等时环，间隔5 m s ，箭头表示波的传播方向。A ：窦的活动。B ：来自j 起搏区域的异位波在降低的(1 8 9大会论文集灰) 和正常的( 浅灰) 耦联接口区域被阻滞。C ：异位起搏渗透到正常起搏区域，与下一个窦性波冲突，折返到低传导区( 向上的箭头) 形成一个螺旋波。D 。F ：随后的螺旋波的形成。a C - “ 三个不同部位的跨膜电压信号( 标记于面板A ) 。三个窦性刺激紧随两个高频脉冲。当起搏心律由5 0 0 m s 到8 0 0 m s 减低时脉冲开始。四、潜在
7、的起搏能激发间断的螺旋波的形成研究表明：在邻近多样的电耦联中，一个潜在的起搏能激发间断的螺旋波形成，进而产生房颤过程中肺静脉区的爆发形式。这种爆发机制在图2 中予以说明。图2 A 显示爆发产生前由一个窦性心律激发的肺静脉区域的活动。正常的窦性波( 从心房进入肺静脉) 从底部传到项部。在传导介质的左上角有一个内在的起搏器，它不启动，在它刺激之前由窦性波除极。这种爆发是由心率的自发降低所激发的。在实际心脏中，这种降低是迷走神经刺激的结果。作为停搏的结果，下一个活动( 见图2 B ) 不是来自心房，而是来自内部潜在的起搏器。由潜在起搏器产生的波形传导到右侧，但在向下传导至高传导区域时被一个急剧的传导
8、梯度阻断。这种阻断是电阻抗不匹配的结果，当产生的电流传导到高电阻区( 简单耦联的细胞) 前，在低电阻区( 复杂耦联的细胞) 前不足以产生阈值以上的电位。波的残留部分( 见图2 ，3 ) 继续向右侧传播直到介质的右缘，这里Y 方向的传导梯度较平缓并使向下传导成为可能( 见图2 C ) 。当波形向下传导的时候，它与下一个窦性波相冲突，消除了右半部分的窦性波，左半部份的窦性波存留，它再次进入介质的上半部分，产生一个螺旋波形( 见图2 D ) 。这种螺旋波形不是静止的，而是随着传导性的急剧转变传导到右侧( 与图2 D 、E 、F 相比较) ；这种转变是由耦联梯度引起的。在到达传导性急剧转变的右侧之后，
9、这种螺旋波形转移到上部并消失。脉冲频率与螺旋波形的折返频率( 8 赫兹) 相等。脉冲时限等于转移波的寿命，它在刺激时有6 转。在一组大的刺激中，观察到脉冲持续2 8 个活动。随后，起搏器启动，当窦性心律仍低的时候，它的启动并诱使另一个螺旋波形产生，引起另一脉冲。在局部单个组织的电记录中，大部分脉冲的动力学是很明显的( 图2 a c ) 。图2 a 显示起搏器区域内部一个细胞的跨膜信号。头三个兴奋活动是由窦性心律所致。第四个活动是由起搏器引起，随后的三个兴奋活动是由螺旋波产生。在这三个兴奋之后，螺旋波转移出介质，所以下一个兴奋活动来自起搏器，他将再一次引起螺旋波形，进而产生三个以上的电活动。只要
10、窦性频率低于起搏器的自然频率，连续的起搏心律将使螺旋波形持续。图2 b 显示一个正常传导区域细胞的跨膜信号。同样，头三个波动是由窦性节律所驱动的。然后，在一个相互作用的波动间期之后，第一个异位起搏搏动出现。有一个1 8 0 m s 的间歇，比图2 a 长，反应了环绕阻断线路不正常搏动所消耗的时间( 见图2 b 、c ) 。异位搏动后紧随6 个脉搏的脉冲，与螺旋波形的活动相对应。增加的频率大约7 赫兹，是图2 a 的两倍。这是因为在起搏器边缘有一个2 ：1 的入口阻断。脉冲后紧随另一脉冲，其机制是相同的。图2 c 在弱耦联区域的跨膜信号，它使人想起实验报道的类似早期后除极的动作电位。五、螺旋波在
11、肺静脉中的折返在耦联减少的区域和螺旋核重击的相应区域，动作电位幅度的调制和以早期后除极为特点的膜电位的摆动发生于一大部分的媒介( 见图3 ) 。这并不是一个巧合：随螺旋波的漂移，螺旋核中动作电位的幅度减少，减少的动作电位幅度的区域同样也是这样。随着核接近纪录位点，我们应该看到跨膜电位幅度的减低。在核远离记录位点并消失的时候电位幅度恢复。在图3 a 和b 中电压和细胞内离子信号的对比显示钙离子超载并不涉及动作电位调制幅度的产生。实际上，在图示a 和b 中第一个动作电位起始于静息状态，没有钙超载，然而他们共同形成类似早期后除极的动作电位。另一个方面，当细胞内钙离子浓度高的时候，在图a 中第三个音节
12、的心率产生。总之，在这个模型中，钙超载和动作电位的发生是各自独立的。上述脉冲机制产生的一个关键因素是由低到高传导性转变的一个传导阻断。这种阻断需要转变区域一个急剧的耦联变化梯度以及g m a x 和g m i n 绝对值的很大不同( 电阻抗不匹配) 。当这两个条件不满足的时19 0太会论史集】R I I鼬W I 灿I 、础J “似J 帐圳蚍俐K 一I “I I 一还通过加强电阻抗不匹配。 巴! ! 蔓：卜卜队卜队I i引队卜卜卜障 ：” 一- 卜卜卜障图3 螺旋波在肺静脉折逅过程中动作电位与早期后除极相似。A ：与早期后除极类似的发生区域。 b ：在上面的面板标记点，电活动和钙离子信号被记录。
13、六、琏走神经刺激时，耦联涟的传导图4 A 显小在缺少迷走神经刺激时，波从耦联减低区到止常耦联区的传播。与国3 比较，胜管在接口仍青个很大的传播延迟，异质性被更小的选择来避免转变区的阻断。AN o r m a lv a g a lt o n u s9 1m81邮。趟_-_L大会论文集图4 在耦联多样性的区域迷走神经刺激降低传导阻断。A ：在迷走神经强直痉挛中的传导，g m a x = 0 1 1 ，A g = 0 6 9 ，起于远端的波形渗透到近端肺静脉。B ：增加迷走神经强制痉挛，使模型中I k l 加倍，导致正常和减低传导区接口的传导阻断。B1 2840012345g K t n o r m
14、 a l i z e d )0 00 20 40 60 81 Og 州n ( S m )图5 螺旋折返感应需要的条件。A ：取决于g m a x g m i n 关键比值，阻断发生在g l 【1 B ：取决于g m m的阻断长度( g m a x 保持恒定) 。迷走神经刺激加强阻断的机制与兴奋阈值的增加和传播安全因子的减少有关。具体地，g k l 的增加降低关键的g m i n g m a x 传导比率，产生接口单向性的阻断( 见图5 A ) 。翻倍的【1 使这一关键性的比值降低2 0 ( 从3 7 到3 ) ，再加倍又可降低1 0 ( 到2 6 ) 。这说明在我们的模型中迷走神经刺激可以产生
15、很强的刺激阻断感应。虽然感应阻断是脉冲机制中一个必不可少的因素，然而如果线性阻断足够长，单一个螺旋波形就可以19 254321OA西、6一EE一若ac9I*，o毯冒皇IJo大会论女集形成脉冲。在图5 B 中发现在耦联减低区g m l n 的传导性越低- 一个螺旋波形感应所需要的线性阻断就越艄，实际上，随着g r o i n 趋向于0 - 关键的阻断长度以种线性形式被减低。这使得在条件满足的最町能的区域肺静脉的远端有最低密度的心肌细胞。AP Vi t - I n t e r m e d i a t e - A t r i a B丽。磊1a b口( S ，m 0 8蚓6 离子递道密度的自然分配。a
16、 中折返感应被阻断。A ：肺静脉区、心房匹的典型离子通道密度的动作电位，在这两个匹域问是中间密度。B 用于肺静脉远端的第一个刺激凼子未产生折返。七、肺静脉离子遗道密度对螺旋波感应的影响进一步的刺激显示肺静脉离子通道密度的自然分配，在对螺旋波利用r 述的机制感应起了一个保护性作用。图6 址H 在模型中( 具体在第2 部分) 包含正常离子通道密度的变化时，螺旋波很难被感应，而H它们也不稳定。圈6 A 显示肺静脉远端通道密度、心房通道密度的动作电位，和基于心房组g 和肺静脉组织的中间组织动作电位不同。动作电位的不同使肺静脉远端通道密度再除极被延迟，使中间组织动作电位选到较小的水平。图6 B 显示，在离子通道分布中m 现异位搏动的传播。在这种情况下，在图2 B - c 中单向阻滞形成。然而，这种波不能再进入低传导区域。八、胂静脉多样传导组合、潜在起搏与房簟的发生在计算机模型中，肺静脉多样传导的组合和潜在起搏的应用町以解释房颤的发生，这与目前可利用的实验结果相一致
