《异噁唑取代脯氨酸并（硫代）乙内酰脲的液相合成》由会员分享，可在线阅读，更多相关《异噁唑取代脯氨酸并（硫代）乙内酰脲的液相合成（79页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、浙江大学硕士学位论文异噁唑取代脯氨酸并（硫代）乙内酰脲的液相合成姓名：许发达申请学位级别：硕士专业：有机化学指导教师：马成20060301摘要近年来，可溶性聚合物支载的小分子有机化合物的合成技术已经成功的应川于组合化学、平行合成等领域。这种液相合成技术兼具传统的溶液相有机合成化学( 如反应活性高，反虚时间短，中间体容易鉴定等) 与固相合成化学( 如可以使用过量的试剂使反应进行完全，产物分离纯化操作简便等) 的优点，因而受到了合成化学家的重视。4 一取代羟脯氨酸是很多具有生物活性的分子的基本骨架，比如作为蛋白酶抑制剂前体和拮抗剂受体等。异嚷唑与异唿唑啉是许多重要药物的基本骨架，也是台成一些复杂天
2、然产物的关键中间体。在G P I I ”I a 抑制剂和人类白细胞弹性蛋白酶抑制剂中都发现了昴聪唑和异嗯唑啉环的存在。己内酰脲化台物不仪在农业科学上有很多用途，在医药上同样有重要的用途。本文设计了以4 一取代羟脯氨酸为骨架的化合物多样性合成路线，并进行了异曝唑取代脯氮酸并( 硫代) 乙内酰脲衍生物的液相合成研究。第一章对液相有机合成的现状作了概述，详细介绍了聚乙二醇支载的各种反应，包括各种杂环化合物的合成和聚乙二醇支载的各种试剂。第二章首先介绍了4 一取代羟脯氨酸衍生物、异嗯唑杂环和乙内酰脲化台物的溶液相及液相合成进展。然后讨论了液相合成异聪唑取代羟脯氨酸并乙内酰脲的合成。在溶液相模拟台成的基
3、础上，采用聚乙二醇负载的4 炔丙氧基取代的羟脯氨酸与腈氧化物经l ，3 一偶极环加成反应，得到聚乙二醇负载的异嗯唑环取代羟脯氨酸衍生物；脱去氨基保护基后，再与异氰酸酯( 异硫氰酸酯) 反应生成乙内酰脲环，无痕解脱得到目标产物。我们通过液相合成，经5 步反应，初步合成了43 2 ( 异构化) 个目标化合物，粗产物的纯度在8 5 9 8 。实验结果证明，该台成路线可用于化合物库的组合合成；以该路线进行组合合成，可在3 个以上的位置进行化合物的多样性合成。与溶液相合成相比，该液相合成方法具有中间体纯化简便，产物纯度较高等优点。本项目的研究，为液相组合合成具有羟脯氨酸骨架的小分子化合物库奠定了基础：对
4、于小分子化合物库的设计和寻找具有生物活性的先导化台物，具有一定的意义。A b s t r a c tR e c e n t Um et e c h n i q u e so fs o l u b I ep o I y m e rs u p p o r tt os y n t h e s i z es m a 儿m 0 1 e c u I el i b r a r i e sw e r ea p p l i e ds u c c e s s f L l l l yt oc o m b m a t o r i “c h e m i s t r ya r 旧p a r a l l e ls y n
5、t h e s i s S y n t h e t i ca p p r o a c h e sm a tu t i l i s es o l 、i b l ep o l y m c r st e r m e d1 i q u i d _ P h a s ec h e m i s 仃弘c a u p l em ea d v a n t a g e so fh o m o g e n e o u ss 0 1 u t i o nc h e l l l i s 扫呵( h i g hr e a c t i v l 吼1 a c ko fd i f m s i o np h e n o m e n
6、aa I l de a s eo fa I l a l y s i s ) w 池t l l o s eo f s 0 1 i dp h a s em e t h o d s ( u s eo fe x c e s sr e a g e n t sa 芏l de a s yi s o l a t i o na n dp 删f i c a t i o I lo f p I D d u c t s ) T h eh y d r o x y p r 0 1 i n em o t i fi sf o u n di nm a n yc 。m p o u n d sw i mb i o I o g i c
7、 a Ia c t i v i t y ，F o re x a m p l e ，m e yh a v eb e e ns h o w nt oa c ta sp r o t e a s ei n h i b i t o r sa n dr c c e p t o ra n t a g o n i s t s A l s O ，b o t hh y d a m o i na n di s o x a z o J 主n eh e t e r o c y c l e sa r es t n l c t u r a le l e m e n t sw h i c hf 托q u e n t I yi
8、 m p a r tb i o l o g i c a la c t i v i 吼I n d e e d ，al a r g en u m b e ro fh y d a n t o i n sh a V eb e c np r 印a r e df o rv a r i o u sb i 0 1 0 9 i c a l 印p l i c a t i o n s ，b o t hm e d i c i n a la n da g r o c h e m i c a lA tc l I a p t e r1 ，血ed e v e l 叩m e mo f1 i q u i d - p h a s
9、ec h e m i s t r y ，e s p e c i a l l yt h er e a g e n t sa n dr e a c t i o n s1 0 a d e do nP E Qw a sr e v i e w e d A tc h 印t e r2 ，w er e V i e w e dt t l ed e V e l o p m e n to fh y d r o x y p r o l i n e ，h y d a n t o i na n di s o x a z o l i n ei ns o l u t i o n - p h a s ea 工l dl i q
10、u i d p l l a s ef l r s t W 毛l o a d e da 墩y n es u b s t i t u e n th y d r o x y p r o l i n eo nP E Gf o l l o w e dw “hr 。a c t i o nw i t hi ns i t ug e n e m t e dn i t r i l eo x i d e st h r o u g hl ，3 一d i p 0 1 a rc y c l o a d d i t i o n A tl a s tw ec l e a V a g e dt h es m a l lm o
11、l e c u l e 行o mP E Gw i t ht r i e t h y l a m i n ea n di s o c y a n a 上eo ri s o t h i o c y a n a 把t 0g i v ei s o x a z o l i n es u b s t i t 峨n th y 出o x y p r o l i n ew i t hh y d a m o i ni n9 0 y i e l d sa n d8 5 9 8 p 州t y 浙江大学硕士毕业论文第一章聚乙二醇支持的底物参与的小分子化合物的合成1 1 液相合成概述组合化学是在近十几年逐渐发展并成熟起来
12、的一个学科领域，并成为化学研究热点之一。组合化学的一项主要技术是树脂支持的合成。自从1 9 6 3 年M e 州f i e ld 【l发明了圆相多肽合成方法至今，交联树脂支持已经广泛用于组合化学、有机合成、催化剂的各个领域，并在新药物、新农药和新催化剂等研究领域得到广泛应用f ”。尽管固相合成获得了很大的成功，但由于非均相反应的本质决定它还存在一些缺点，如：反应活性降低，反应时间增加，非线形动力学行为，溶解问题，与固相合成相连的纯合成问题等。这使许多有机合成专家追求更好的合成策略，即恢复均相反应。液相合成( L P O S 卜一用可溶性树脂支持代替不溶性交叉连接树脂则在很大程度上解决了其困难和
13、缺点，液相台成方法反应条件与经典的有机化学反应条件相类似，产品的纯化也可以利用大分子的性能，这种方法，在本质上避免了固相合成的困难而保留了它积极的方面。这个过程最根本的原理是在溶液中可溶性聚合物和试剂进行化学反应。当反应结束后，聚合物载体通过沉淀从试剂中分离出来，然后过滤收集。它既兼容了固相合成与溶液相合成的优点，又摒弃了他们的缺点，是实现组合化学的另一条重要途径。1 2 乙二醇模版介绍用于液相合成的可溶性树脂见图1 1 ，在这些可溶性树脂中，有些很少有文献报道，有些则研究的比较多。在液相化学过去取得成就的基础上，可溶性树脂支持的合成策略的研究展示了非常大的发展潜力。在图1 1 中所列的可溶性
14、树脂当中，聚乙二醇M l 是目前在液相合成中使用最多的。许多成功的液相有机合成策略都是以P E G 作为可溶性树脂支持的。P E 0 可以溶解在二甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、乙氰、水和甲醇等溶剂中。但它不溶于正己烷、乙醚、异丙醇、冷乙醇中，这些溶剂可以用来沉淀P E G 。由于P E G浙江大学硕士毕业论文p O I y s t y r e n e忱。玩肾”一瓣p o l y v j n y Ia l h o lp o I y e l h y l e n ei m i n ep 。I y a c 吖f l ca c dp o I y m e t h y I e n eo x l d e卜人。tp
15、o l y e t h y l e n eg l y c o Ip o y I p f o p 卅e n e 。x i d e ( P E G l。V “U 。驴Ok 0亡H j c I敏。麓c e I I u l o s ep O l y a c r y I a m l d e。* 。撕。Y “一w “廿+OoP E Gw l f h3 ，5 _ d i i s o c y a n a t o b e n y Ic h I O r i d eP E Gw J t h3 n i t r o 。3 - a z a p e m a n e 1 ，5 训i s O c y a n a l ep o
16、j y n y Ia i c o h o l _ p o 埽po l y ( N j s o p r o p y I a c r y l a m j d e ) - p o I yp 0 1 y s t y r e n e 。p O J y图1 1骨架是螺旋型的结构，有强烈的结晶倾向，通过沉淀或冷的乙醇、甲醇可以得到晶体。所以，只要聚合物的骨架在液相合成中没有破坏，每一步反应都可以利用结晶纯化中间体。而且，正因为P E G 的溶解能力不仅可以使反应在均相进行，而且可以使每一步反应无需解脱就可以检测。由于树脂不干涉光谱和化学测试方法，所以树脂连接的有机部分的测试结果是可靠的。在H N M R 中，P E G 骨架的乙基质子的化学位移是3 6 4 p p m ：P E G 末端一O H 最近的c H 2 的化学位移是4 2 5 p p m 【”。它们的信号可以作为内标，来计算树脂的负载率和反应的转化率。它们的误差7 。1 3P E G 支持的底物参与的反应1 3 1 碳碳键的形成丫瞄浙
