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1、南京工业大学 毕 业 论 文题 目批量生产注射型 PLA 蛋白 药制剂可行性分析 学生姓名 学 号 29 专 业 高分子材料与工程 班 级 浦高材 指导教师 年 6 月 目 录 摘要I ABSTRACTII 第一章 引言1 1.1 多肽蛋白质 药物的发展2 1.1.1 多肽、蛋白类药物的特 点2 1.1.2 蛋白质药物给药的途 径2 1.1.3 目前常见的蛋白质药物载体 3 1.2 聚乳酸的生物性 质5 1.3 聚乳酸的作为药物载体的缺 陷和解决办法7 1.4 聚乳酸基蛋白质药物载体制剂的研究进 展7第二章 注射用生物可降解胰岛素纳米微球的制 备10 2.1 胰岛素的化学结 构10 2.2 作
2、为胰岛素载体的要 求10 2.3 胰岛素纳米微球的制备方 法10 2.3.1 纳米微球的表征及测 试11 2.3.2 微球特征的影响因 素12 2.4 胰岛素微球制备工艺流程 图14 2.5 胰岛素微球包装的工艺流程 图15 2.5.1 安 瓿16 2.5.2 安瓿的洗涤设 备17 2.5.3 安瓿灌封设 备19 2.5.4 安瓿的灭菌设 备19 2.5.5 异物检测设 备20 2.5.6 安瓿印字 机20 第三章 胰岛素生产车间环 境安全和市场评估 3.1 车间设计要 求21 3.2 生产药物中对环境污染 的评估23精品 3.3 市场评 估23 结 语24 参考文 献24 致 谢26精品 批
3、量生产 注射型 PLA 蛋白药物制剂的可行性分析 摘 要 随着经济发展、生活水平的提高 和人类寿命的延长，糖尿病的发病率与日俱增，危害性大，致残率、致死率高。糖尿 病是一种慢性的疾病，很难痊愈、是一种全身性的，全身都会受影响、是一种代谢性 的疾病。 随着生物技术和基因工程技术的发展多肽、蛋白质药物迅速发展胰岛素已 经不再出现供不应求，但由于该药物为多肽、蛋白质类，其性质特殊。不是胰岛素用 量越大降糖效果越好用很小剂量的胰岛素把血糖调控好是一门艺术。胰岛素过高会血糖降低，导致休克。为了长期使注射的胰岛素在体内维持稳定的水平，选择生物可 降解材料聚乳酸基作为胰岛素的载体，制成胰岛素微球，来达到缓释
4、的目的。这样不 仅可以减少病人多次注射的痛苦，而且对病人的治疗也有很大的帮助关键词：多肽、 蛋白质，微球，聚乳酸，缓释精品Injectable protein production PLA Feasibility Analysis of pharmaceuticalpreparations Abstract With economic development living standards and human life expectancy increases theincidence of diabetes increasing the danger and disability high
5、 mortality rates. Diabetes is achronic disease it is difficult to cure is a systemic whole body will be affected is a metabolicdisease. With biotechnology and genetic engineering technology peptide and protein drugs rapiddevelopment is no longer a shortage of insulin but because of the drug for the
6、peptide proteinand its special nature. Rather than the greater amount of insulin hypoglycemic effect of thebetter with a small dose of insulin to control blood sugar well is an art. Excessive insulin willreduce blood sugar resulting in shock. In order to make long-term injection of insulin in thebod
7、y to maintain a stable level choose biodegradable polylactic acid-based material as a carrierof insulin to produce insulin microspheres to achieve sustained release purposes. This will notonly repeated injections can reduce the suffering of patientsBut also for the treatment of patientsis also of gr
8、eat help Key Word ： Peptides proteins microspheres poly lactic acidsustained-release精品 第一章 引言1.1 多肽蛋白质药物的发展 多肽蛋白质药物 的范围很广包括多肽激素、细胞生长因子、淋巴因子、凝血因子和酶等。很早以前人 们就已经知道了一些有重要生物功能的分子如干扰素、促红细胞生成素但苦于来源 有限而无法作为药物使用.此外多肽药物最理想的是具有人源蛋白分子的结构以免 引起免疫反应.多肽类生物活性分子种类繁多新发现的有药用前景的成员不断增加 其中不少都具有药效特异、剂量低、易于进入应用的特点。生物技术与药物的研
9、发有 着异常密切的关系随着生物技术的迅速发展它将被广泛地应用于多肽蛋白质药物的 研究与应用瓿域从而导致多肽药物的生产发生革命性变化. 基因工程技术的诞生、 加快了多肽蛋白质药物发展.例如在疾病诊断、预防和治疗中有着重要价值的如激素、 淋巴因子、神经多肽、调节蛋白、酶类、凝血因子等人体活性肽由于材料来源困难或 技术方法问题而无法成功地制备即使勉强应用传统方法予以研制亦因造价太高而使 患者望而却步或使用得起也因药源有限而供不应求而且这类制品往往因为制备工艺 问题副作用大使应用受到相当的限制.到了 20 世纪 70 年代由于基因工程等高新 技术的异军突起为上述生物制品的发展从理论和技术原理上铺平了道
10、路.基因工程 技术在多肽研制中的应用已经展示了广阔的前景，同时将蛋白质药物的应用研究推 向更搞的领域。运用生物技术生产多肽药物的研究起步较晚许多关键技术正在完善 和发展之中.研究生产多肽药物的方法有多种基因工程研制的基因工程多肽药物在 基因工程出现后的 20 年中已显示了开拓新多肽药物的重要作用.人为构建一个新 的药物难度很高.由于基因工程技术发展势头迅速操作简便以及其开发多肽药物上 的时间短等优势毫无疑问多肽，蛋白质药物的研究在未来的一段时间内将迅速发展. DNA 重组技术的发展使得大量蛋白质药物的研制速度加快目前已有较多的蛋白质 药物在世界范围内批准上市 另有数百种在进行临床试验 更有数以
11、千计的此类药物 处在实验室研究阶段。多肽蛋白质药物在可预见的未来 20 年中还将是实际应用的 最活跃、最成功的领域. 随着生物技术和遗传基因工程领域的迅速发展人们可以在短期内合成更多的精品多肽药物因此多肽药物在不久的将来可能取代越来越多的现 存药物。我国政府对肽药物和诊断试剂也非常重视“十五”期间已将多肽药物和诊断 试剂列为了生物医药研究的重点方向之一“十一五”期间将继续加大此方面研究的投 入。相信在未来几年里将会有大量的多肽蛋白质药物和试剂进入临床试验 1.1.1 多 肽、蛋白类药物的特点 多肽、蛋白类药物与传统药物相比不剂量小、疗效好、毒副 作用低等突出优点不同于传统药物的一些特性蛋白质分
12、构决定其活性影响活性的结 构因素主要其排序、末端基团、肽链和二硫键位置等。的空间结构即二维、三维结构 也同样影响 蛋白质药物体内外不稳定性。蛋白质外环境可能经受多种复杂的化学 降解和物活如凝聚、沉淀、消旋化、水解、脱酰氨基等质药物半衰期短、清除率高、分 子量大、易细菌以及体液的破坏、 因 非注射给药生物利用都仅为百分之几。 此 如 何设计出安全定的转运多肽、蛋白类药物的新型给药系剂工作者和制药业面临的一 个重大难题。1.1.2 蛋白质药物给药的途径 随着生物技术的发展多肽、蛋白质等生 物大分子药物不断涌现但这些药物在胃肠道内稳定性差易变性易被消化酶降解不易 吸收影响了它们口服给药的生物利用度。
13、由于蛋白质药物结构的特殊性，给药成了 一个难题，虽然口服给药是最传统简单的给药方法，但多肽或蛋白质的口服后一般 在胃肠道降解成小分子氨基酸后吸收，其生物活性也随之消失。阻止这些大分子口 服吸收进入的主要屏障是致密的肠上皮细胞膜、胃酸和各种消化酶。虽然目前给药 方法众多，比如鼻腔给药，肺部吸入给药，可是操作不是那么容易。注射型蛋白质药 物是目前最传统，操作也是最简单的给药途径，得到了广大病人的亲睐。 但是由于 蛋白质药物的特殊性质，此类药物往往由于在血浆中的半衰期短 非注射途径给药 生物利用度低而使其应用受到了很大的限制。目前其主要剂型为冻干粉针剂 需要 频繁注射给药 给患者用药带来了诸多不便。
14、近年来蛋白质药物长效剂型的研究取 得了很大进展 特别是用聚乳酸类生物可降解聚合物 将药物包被成微球 通过肌注 或皮下给药 使药物在体内缓慢释放已成为开发蛋白类精品药物长效剂型的一个发 展方向。聚乳酸类高分子材料包括聚乳酸PLA和聚乳酸/羟基乙酸共聚物 PLGA 根 据平均分子量和乳酸、羟基乙酸的比例又有多种规格 应用这些材料包被蛋白质药 物较传统治疗途径例如频繁注射给药有许多优势。尽管生物可降解微球给药系统较 传统的粉针剂有很多优势 但由于蛋白质药物为生物大分子 稳定性较差 物理化学 性质容易遭到破坏 而使其部分或完全失去活性。蛋白质结构一旦遭到破坏后 不仅 会使药效下降 而且有可能在体内产生免疫原性和一些不良反应。在微球的制备工 艺过程中 往往需要搅拌、超声、使用有机溶剂 这些外界因素的干扰都可能影响蛋 白质的结构 而使其发生聚集、吸附、沉淀、氧化、脱酰胺、水解等一系列物理或化学 的改变。同样微球在体内释放过程中 体内的温度、 pH 和体液中的各种成分都可 能影响蛋白质在体内释放时的稳定性。而且要在体内释放过程中完全保持蛋白质原 有的生物学活性尤其困难 因为在制备过程
