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1、中晚期肝癌介人治疗应注意的几个问题王执民( 第四军医大学唐都医院介入放射科，陕西西安7 1 0 0 3 8 )消化道支架的临床应用茅爱武( 上海市同仁医院介入放射科，上海2 0 0 0 5 0 )临床介人治疗肿瘤应用p 5 3 的 几个要点( 以肝癌为例)官泳松贺庆( I 四) J l 大学华西医院，四川大学生物治疗国家重点实验室四川省成都市，6 1 0 0 4 1 )l基因结合介入治疗到底是怎么回事?基因治疗的方法多种多样，其共同特点是将遗传物质即外源基因导人体细胞进行修饰，获得治疗效果。肿瘤基因治疗的方法也有好几种，如免疫治疗、溶瘤病毒治疗、基因转移等。当把p 5 3 用于肿瘤时，所希望得
2、到的治疗效果是诱导肿瘤细胞凋亡【2J 。导入过程可以在体内实现，也可以在体外进行。治疗的关键是把基因安全地、高效率地转移到特定的靶细胞。重组人p 5 3 腺病毒注射液( r e c o m b i n a n th u m a na d e n o v i r u sp 5 3 ，A d p 5 3 ) 旧1 的作用是将治疗基因转移或插入到肿瘤细胞内，由基因表达大量的p 5 3 蛋白，然后，p 5 3 基因过表达 23 产生的p 5 3 蛋白再通过一系列复杂的机制，诱导肿瘤细胞停止生长和发生凋亡。大量资料H3 表明，依赖于p 5 3 的细胞凋亡，是决定抗肿瘤治疗效果的一个相关因素，因此，p 5
3、 3 诱导肿瘤细胞发生凋亡的能力，应是研究的重点口o 。介入治疗有好几种方法，治疗肝癌使用得最多的是经导管动脉化疗栓塞( t r a n s c a t h e t e r 舻t e d a le h e m o e m b o l i z a t i o n ，T A C E ) ，主要是通过化学药物或和血管栓塞，使肿瘤组织受到物理或化学腐蚀、破坏，或发生缺血坏死M 1 。破坏肿瘤血管，是冷冻、加热等局部治疗的重要机理，而介入治疗也是以局部治疗为主的。有些化学治疗药物如顺铂【7J ，导致肿瘤细胞死亡，造成肿瘤组织坏死，除了诱导凋亡的作用外，还有其他因素，如有丝分裂灾变。但化学治疗药物的作用在
4、介入治疗的各种作用中只占一部分。“) 我们应该注意的是：在应用于治疗肿瘤的时候，基因主要是诱导肿瘤细胞凋亡；介入一主要是导致肿瘤组织坏死。二者机理不同!体外实验证明1 8J ，A d p 5 3 与5 一氟尿嘧啶( 5 一F u ) 联合使用，可以增强5 一F u 的细胞毒作用，提高肿瘤细胞对5 一F u 的化学敏感性，当用于无p 5 3 功能的胰腺癌细胞时，这种作用非常显著。A d p 5 3 与热疗联合使用也有增效作用旧J 。在临床应用中，同样需要多研究A d p 5 3 与介入治疗的协同作用。总之，一种新的方法的设计，既要考虑提高抗肿瘤效果，又要考虑减少不良反应。使p 5 3蛋白在恶性肿
5、瘤细胞中再表达和再激活，能增加肿瘤对放射线和化学药物等物理、化学治疗方法的敏感性，提高现有标准治疗方法的治疗效果。2 基因药物A d p 5 3 有哪些特点?“基因药物”不是过去意义上的药物，我们既不应将其作为化学药，也不能把它当成栓塞剂。应重点研究如何使它与介入法取得协同疗效。故有关p 5 3 的基础知识很重要。在大多数的人类肿瘤中，p 5 3 的抑制肿瘤的功能都受到了损害，其原因或是该基因发生了突变，或是与其他蛋白( 如鼠双微蛋白2 ) 发生了反应。正常p 5 3 功能的丧失会导致癌肿的侵袭性增高，而且肿瘤对放射线和化学药物的耐受也与表达了突变的p 5 3 蛋白有关。于是，怎样采取新的策略
6、，使人类肿瘤中p 5 3 的功能得以恢复，在很大程度上受到重视。目前已有两大策略受到较深入的研究，并对抗癌治疗产生了影响：( 1 ) 通过基因治疗重新表达野生型p 5 3 ( w i l dt y p e p 5 3 ，w t p 5 3 ) ；( 2 ) 寻找能够恢复w t p 5 3 功能的小分子物质。A d p 5 3 的安全性很好旧J ，已经作为单一疗法使肿瘤停止生长和逐渐缩小，还被用于治疗有耐药性的肿瘤，或用于提高放射治疗和化学治疗的效果。在正确使用A d p 5 3 的前提下，p 5 3 转基因的表达位于高水平，而且伴随发生p 5 3 途径其他基因的激活。p 5 3 在肿瘤细胞中过
7、表达，将诱导肿瘤细胞停止生长和发生凋亡。3 在治疗肝癌的过程中。怎样使用p 5 3 更好一些?3 1充分理解p 5 3 与肝癌发生发展的关系在肝癌形成过程中，肝细胞的凋亡发生了失调一1 。当细胞增殖与细胞死亡之问的平衡被打破时，就会产生促肿瘤形成作用。一方面，一些促凋亡基因失活或被下调；另一方面，一些抗凋亡基因过度活跃。在肝癌细胞内，介导细胞存活的某些生长因子发生上调。充分利用p 5 3 的促凋亡作用，并选择性地抑制抗凋亡信号，可以明显地提高对肝癌的治疗效果。3 2 基因的给药途径首选瘤内注射其他给药途径有：动脉0 | 、静脉、胆道、腔内等。有条件时可以在治疗过程中监测其表达。与瘤内注射比较，
8、其他途径特别是静脉给药途径可能会影响其疗效，原因包括体液对腺病毒的中和作用【1 1 | ，p 5 3 抗体与p 5 3 蛋白的反应等。A d p 5 3 采用无复制能力的腺病毒作为载体。人的体液中存在着对腺病毒特异性的中和抗体，这是基因到达靶点的一大障碍，明显影响以腺病毒为载体的基因治疗的疗效。当p 5 3 基因的表达发生变化，或p 5 3 基因出现突变时，会造成细胞内p 5 3 蛋白的浓度发生变化，于是有更多的p 5 3 蛋白转移到细胞外液和血液。许多研究证实，细胞内聚集的突变型p 5 3 蛋白，甚至大量的野生型p 5 3 蛋白都可能触发产生p 5 3 抗体。p 5 3 抗体对表达后的外源p
9、 5 3 蛋白也可能产生影响。3 3 注射A d p 5 3 与T A C E 应有一时间间隔最好不要同时进行，我们的方法是先注射1 1 A d p 5 3 ，2 至5 天后再进行T A C E 。这样可以使A d p 5 3 和T A C E 产生较好的协同作用。其中的机理十分复杂，涉及到p 5 3 的表达高峰、D N A 的双链断裂后是被修复还是诱导细胞凋亡、由突变的p 5 3 引起的对野生型p 5 3 的消耗等等。有实验L l 列证明，用A d p 5 3 转染人结肠腺癌细胞后，p 5 3 蛋白的表达大约持续5 天，峰值出现在转染后4 8 小时，在转染后7 2 小时开始下 降。由此可知，
10、注射A d p 5 3 后2 至5 天这段时间是进行T A C E 的较好时机。3 4 用量的初步经验瘤内注射A d p 5 3 ，每周1 次，每次使用最小包装1 1 0 1 2 病毒颗粒( v i r a lp a r t i c l e ，V P ) ，连续4 周，部分患者可以得到治疗效果J 。根据肿瘤直径估计A d p 5 3 的大约用量见表l 。表l单个肿瘤直接穿刺注射A d p 5 3 的建议最低用量单个肿瘤直径( d ，单位c m )A d p 5 3 的最低用量( n 1 0 1 2v P )d 34 重要的基础知识p 5 3 蛋白的功能p 5 3 主要作为转录蛋白，发挥以下两方
11、面的重要功能4 1 ：4 1生物学功能：细胞周期阻滞、诱导凋亡和促进分化。4 2 转录调节功能：人类基因组存在上千个p 5 3 结合位点。受p 5 3 调节的基因包括细胞周期调节，血管生成，D N A 修复、分化，生长因子，信号传导和凋亡等基本生命过程的众多基因。这些基因与p 5 3 之间的关系错综复杂，有大量的研究工作要做。4 3以p 5 3 为靶点的治疗方法目前这方面的理论有好几种，既有对p 5 3 进行活化的，也有对p 5 3 进行抑制的j 。要使体内的p 5 3 水平升高，可以通过导入外源的p 5 3 基因，也可以通过阻断p 5 3 与其负调节蛋白即人双微蛋白2 ( h u m a n
12、d o u b l em i n u t e2 ，H D M 2 ) 的结合来实现。还有一个方法就是将突变的p 5 3 还原为其野生型的构象。要抑制p 5 3 的活性，既可以通过阻止p 5 3 介导的基因表达，也可以通过抑制p 5 3 在线粒体中的促凋亡反应来实现。这些方法的构思的基础是，活化肿瘤内的p 5 3 具有细胞毒作用，而对正常细胞内的p 5 3 进行抑制则有保护患者的作用。然而激活p 5 3 也会诱发细胞周期停滞，保护正常细胞免遭D N A 损伤，这就是为什么有许多缺乏p 5 3 的肿瘤很容易发生D N A 损伤的缘故。根据这个道理，人们开发出了细胞周期关卡抑制剂，以消除D N A 损伤诱发的细胞周期停滞。要保护正常细胞以免其提前进入有丝分裂，然后通过关卡抑制剂诱发破坏性的有丝分裂，使有p 5 3 缺陷的肿瘤细胞受到摧毁。肿瘤中的p 5 3 常常有缺陷，要想充分利用这个特点，必须透彻理解上述两类相互对立的方法，在治疗前先明确要对p 5 3 进行激活还是抑制。5 病例的选择在介入治疗中联合应用A d p 5 3 ，可以选择晚期恶性肿瘤，但不应在终末期患者身上使用 1 引。我们的经验是预期寿命在3 个月以上，这可以采用表格法来进行初步的判断6 l 。不能指望一针见效，也不可采取孤注一掷的作法7J ，否则常常事与愿违，容易产生医疗纠纷。1 2 69ddd369
