《Cox2，IL8，P73蛋白在舌鳞状细胞癌中的表达及相关性研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《Cox2，IL8，P73蛋白在舌鳞状细胞癌中的表达及相关性研究（31页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、分类号 密级单位代码学号Y9 0 3 0 5 71 0 1 1 42 0 0 3 1 2 2C o x 2 ，I L 8 P 7 3 蛋白在舌鳞状细胞癌中的表达及相关性研究研究生：垂拄指导教师：韭歪渣教援合作指导教师：申请学位门类级别：亟班究生专业名称：堕膣鲤画盐型堂研究方向：旦膣鳞丛绁盥疸所在学院：出酉匡型盘堂C o x - 2 ，I L - 8 ，P 7 3 蛋白在舌鳞状细胞癌巾的表达及相关性研究摘要目的：探讨舌鳞癌患者组织中0 0 x 一2 ( c y c l o o x y g e n a s e 一2 ) 、p 7 3 蛋白和，8 ( i n I e I l e u k i n 8
2、) 在鳞癌的中的表达，了解其和患者年龄、性别的关系。方法：采用免疫组化s P ( 链霉菌抗生物素蛋白一过氧化物酶连接法) 法、D A B ( d i a m i n o b e n z i d i n e ) 显色法检测5 3 例舌鳞癌组织中C O X - 2 和P 7 3 以及I L - 8 的表达。标本来源于山西医科大学第一附属医院病理科和山西省肿瘤医院病理科2 0 0 0 年至2 0 0 5 年手术切除石蜡标本。所有标本术前未经任何放疗、化疗。详细病理资料参阅医院病理科档案室，记录患者的年龄、性别、肿瘤临床分期。根据1 9 9 7 W H O口腔粘膜癌和癌前病损的组织分型标准将鳞癌分为三
3、级：I 级( 高分化) 2 2 例；I I 级( 中度分化) 2 4 例；I 级( 低度分化) 7 例。正常粘膜9 例来自于门诊手术。结果：5 3 例舌鳞状细胞癌中c o x - 2 、1 I _ - 8 、p 7 3 蛋白的阳性表达分别达7 5 ( 4 0 5 3 ) ，8 1 ( 4 3 5 3 ) ，6 0 ( 3 2 5 3 ) ；而正常的口腔粘膜三者的表达为0 ( n ，9 ) 。C o x - 2 蛋白以及，8 的的表达与病理分级相关性显著Q = O 0 2 6 6 5 岁3 2无3 651 01 52 27 5 6 9 9 0 8 0 7 3 7 3 8 3 5 9 8 7 8
4、2 2 67 2 O 9 50 1 9 90 9 3 3O 。0 2 6 *0 。5 1 1由表5 可以看出，c o x 一2 同舌鳞癌的病理分级有关( + p = 0 10 2 6 O 0 5 ) 。8坞8 坞00n盯M32731943m ；号儿6 匏引“一瑚醐嘞嗍枞一化有山西医科大学硕士学位论文表6 舌鳞癌I L _ 8 的表达与临床病理之间的关系由表6 可以看出，I 【。一8 同舌鳞癌的病理分级、淋巴转移有关( 丰p = 0 0 2 6 O 0 5 ) 。山西医科大学硕士学位论文表7 舌鳞癌p 7 3 的表达与临床病理之闫的联系由表7 可以看出，p 7 3 同舌鳞癌的临床分期、病理分级、
5、淋巴转移有关( 半p = 0 0 0 4 O 0 5 ) 。1 0山西医科大学硕士学位论文讨论C O X 是前列腺素合成过程中的关键酶，存在C O X 一1 和C O X - 2 两种亚型“。C O X - 1 在大多数组织和细胞中表达，被称为管家基因，具有保护胃肠黏膜、抑制血小板凝聚、调节肾脏生理等多种重要功能；C O X 一2 是一种诱导型即刻反应基因，在大多数正常组织中检测不到，诱导其表达的因素包括癌基因r a s I L _ 】、缺氧、紫外线、表皮生长因子、和肿瘤坏死因子n 等“。近年来，流行病学资料表明长期服用非甾体类抗炎药如阿司匹林、布洛芬等可使大肠癌的危险性降低4 0 5 0 ，
6、并能预防家族性大肠息肉样腺瘤的进展“6 1 ”。O s h i m a等【l9 J 发现非甾体类抗炎药发挥抑癌作用的核心是阻断了C O X 一2 的活性。国外学者相继在胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、食管癌及前列腺癌中发现C O X - 2 的高表达，提示了其在恶性肿瘤发生发展过程中的重要作用。为探讨C O X - 2 在舌鳞癌中的表达情况，进而为非甾体类抗炎药物尤其是选择性的c o x 一2 抑制剂在舌鳞癌高危人群的化学防治上提供实验依据啪1 ，我们对一系列舌组织标本进行了研究，发现C O X - 2 在正常舌黏膜组织中没有表达，而舌鳞癌组织中的阳性率为7 5 ，差异显著，与C h a n 等的
7、报道相一致。高倍镜下发现C O X 一2 蛋白多集中在肿瘤细胞的胞浆，但核膜上亦有分布，提示C O X 一2 催化产生的前列腺素可直接进入核内，作用于它的下一级信号分子，调节细胞增殖与分化。有意义的是，并不是所有的癌细胞都均匀地表达C O X 一2 ，往往是在众多中度染色的肿瘤细胞中有部分细胞强染色。“。白细胞介素8 ( i n t e r l e u k i n 一8 ，I L 一8 ) 是属于趋化因子超家族C X C 亚家族的一个成员，是1 9 8 7 年Y o s h i m u r 发现的第一个趋化因子。1 。人类I L 一8 基因定位于染色体4 q 1 2 2 1 ，长5 2k b
8、，由4 个外显子和3 个内含子组成。I L - 8 的外显子序列完全等同于c D N A 序列，在外显子上游一2 0 1 3b p 处有一个T A T A 框：在一1 0 0 9 4b p 处有一个C A T 结构，此外为C C A A T 一结合转录因子和核因子的结合位点。I L 一8 基因启动子上有A P l 、N F _ KB 等多个转录因子的结合位点。I L 8 的功能主要表现为对中性粒细胞、T 淋巴细胞、嗜碱性粒细胞的激活和趋化，在炎症损伤中起到重要作用”1 。近几年来，人们发现I L 一8 还有许多炎症反应以外的生物学行为，如诱导和促进内皮细胞的分裂，诱导肿瘤细胞运动和降解基底膜等
9、。R i c h a r d s 等口5 1 对3 8 例头颈鳞癌患者的标本进行免疫组化研究，I L - 8 及其受体在微血管内皮细胞膜上表达显著。结果说明I L 一8 在肿瘤细胞自分泌和旁分泌以刺激肿瘤细胞增殖和血管生成中起重要作用。从目前研究来看，I L 一8 作用于H N S C C 的作用机制主要是促进细胞增殖和粘附分子表达，促进肿瘤血管形成，抑制细胞凋亡及与其它因子协同作用进而影响肿瘤的发生、生长和转移。随着I L _ 8 在头颈部肿瘤的发生发展过程中的作用被广泛而深入的研究，人们意识到I L 一8 是一个极具潜力的抗肿瘤靶点，即特异性或非特异性阻断I L 一8 通路，影响肿瘤细胞内
10、外的信号转导，而达到控制细胞生长增殖或诱导其凋亡。有实验证实在口腔鳞癌中引入抗I L 一8 抗体可以减小肿瘤血管密度和体积，削弱血管内皮生长因子上调的B c l 一2 的表达。T a m a t a n i 等发现放疗后所导致的I L 一8 等细胞因子的表达可以诱导口腔鳞癌细胞产生辐射抵抗和化学抗性，降低放、化疗疗效。因此可山西医科大学硕士学位论文以通过导入N F KB 抑制剂来抑制I L 一8 等细胞因子的表达进而提高口腔鳞癌常规放、化疗的疗效。作为一种新发现的血管生成因子，I L 一8 与H N S C C 的发生、发展、转移和预后均有密切关系。但I L 一8 是否可以作为t l N S
11、C C 的肿瘤标志物和临床评估H N S C C 浸润、转移和预后的指标仍在探讨中。此外，从抗微血管生成来治疗肿瘤已经成为基础和临床研究的热点。开发特异性高、副作用小、可有效用于临床的I L 8 抑制剂和同时使用多种促血管生成因子的抑铝4 剂或者血管生成抑制剂与传统肿瘤药物的联用应当是今后的主要研究方向。p 7 3 是1 9 9 7 年相继发现的p 5 3 基因家族新成员。它与p 5 3 基因在结构和功能上具有很高的同源性“。p 5 3 作为肿瘤抑制基因具有诱导凋亡和细胞周期停滞的作用。p 7 3 是否具有相似的作用尚未定论。C h o i 、T a n n a p f e l 和L i u
12、o 州等亦发现p 7 3 表达与头颈鳞癌、肝癌和结肠癌的预后相关。这说明p 7 3 有可能作为一种判断肿瘤侵袭能力，预测预后的标志物。关于p 7 3 在肿瘤中过度表达的作用机制，因研究发现高表达的肿瘤细胞系常常存在p 5 3 基因突变，因此推测是p 5 3 功能异常导致代偿性或损害性p 7 3 表达上调1 。人类对于新事物的认识总是不断深入的，对于p 7 3 也是如此，刚开始，P7 3 被假定为单纯的p 5 3 样抑癌基因；之后，因其在许多肿 营组织中过表达且无突变型存在，而产生出对于p 7 3 是否属于抑癌基因的争议：而现在的新观点一p 7 3 是一种具有双面性的基因，可产生两种功能不同(
13、甚至对立) 却也密切相关联的蛋白( T A p 7 3 与D N p 7 3 ) o ”。这一发现也扩大了它可能被利用于基因治疗的领域：既可用于发育缺陷组织中，抑制细胞过度凋亡：也可用于肿瘤组织中，促进癌细胞凋亡、抑制细胞恶性增生。这些运用都和对于其具体调控机制的深入了解密不可分。相信在进一步了解p 7 3 的过程中，新的认识也许能激发出我们对于利用p 7 3进行基因治疗的新的思路。我们还将C O X 一2 ，I 卜8 和P 7 3 蛋白表达与反映舌鳞癌恶性生物学行为的各项l 临床病理参数结合起来分析，发现舌鳞癌中C O X - 2 ，I L - 8 的表达与病理分级相关性显著，随分化程度的降
14、低而增强；I L 一8 和P 7 3 与临床分期及淋巴结转移有相关关系：C O X 一2 ，I L 一8 和P 7 3 蛋白的表达与患者性别、年龄无关。国内外此方面的相关报道较少，故此结果有待于进一步大规模的研究证实。结论l l 本研究证明C O X 一2 、I 卜8 以及p 7 3 蛋白在舌鳞癌组织中呈高水平表达，可能在舌癌的发生、发展中起重要作用；2 C O X 一2 ，I L 8 和P 7 3 蛋白的表达具有一定的相关性，为舌鳞癌的临床诊治提供了依据；3 。C O X 一2 、p 7 3 和I L 一8 的检测的搭配则有助于临床分期的推断。深入研究三者与头颈部鳞癌的关系，不仅对了解头颈部
15、鳞癌的致病机错4 具有重要意义，对于C O X 一2 、I L 一8 、p 7 3和肿瘤微血管生成而控制肿瘤生长和转移的治疗策敏具有广阔的临床应用前景。山西医科大学硕士学位论文附图圈1 舌触蛆织c o x - 2 萌性对黑片( 2 0 0 )田3 舌簟癌组织c o x - 2 染色阳性片( 4 0 0 )圈5 舌鳞癌组织I L - 8 染色阳性片( 2 0 0 )1 4圈2 舌癌组织o o x - 2 染色期性片( 2 0 0 )圈4 舌蜂癌组织i L - 8 明性对喃片( 2 0 0 )里6 舌曩癌组织I L - 8 阳性箍色片( x4 0 0 )山西医科大学硕士学位论文田7 舌一癌组织p
16、7 3 阴性对照片( 2 )围8 舌簟癌组织中p 7 3 染色阳性片( 2 5 0 )田9 舌黼组织中p ? 3 染色阳性片( 2 5 0 )山西医科大学硕士学位论文参考文献 1 S t e i n b a c h , G i d e o n ；L y n c h , P a t r i c kM ；P h i l l i p s ，R o b i nK Se ta 1 T h eE f f e c to fC e l e e o x i b ，aC y e l o o x y g e n a s e - 2I n h i b i t o r , i nF a m i l i a lA d e n o m a t o u sP o l y p o s i s N e wE n g l a n dJ o u r n a lo fM e d i c i n e 3 4 2 ( 2 6 ) ：1 9 4 6 1 9 5 2 ，J
