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1、靶向靶向 HIV 潜伏的药物：让消灭潜伏的药物：让消灭 HIV 更近一步更近一步医脉通 2013-12-10 发表评论 分享尽管高活性的抗逆转录病毒治疗（HAART）可以成功地将血浆中 HIV-1 的水平降至临床检测限以下并扭转疾病进程，但是在静止 CD4+ T 细胞中存在的 HIV-1 潜伏库对于HIV-1 的消除仍然是一个主要障碍。因此激活潜伏库就成为消除 HIV 感染的重要策略。2013 年 6 月 Xing 博士及其同事于在 Drug Discovery Today 上发表的一篇综述中介绍了目前消除 HIV 的小分子潜伏逆转类药物，讨论了其治疗机制，治疗优势及局限。文章中指出，HIV-
2、1 维持自身潜伏涉及多重机制，主要通过抑制转录来完成。这些机制包括与宿主转录因子的胞浆隔离及表观遗传修饰如组蛋白的去乙酰化，组蛋白甲基化以及 DNA 甲基化。因此，制定针对这些机制的策略，设法激活潜伏库就成为研究者们探索的目标。理想的抗 HIV-1 潜伏的药物应当具有高效的激活潜伏的前病毒的能力，并且不能诱导T 细胞的整体激活，同时具备可接受的药理和毒理性质。下文例举了文中主要讨论的几个抗潜伏的药物。组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂与其他潜伏逆转类药物相比，HDAC 抑制剂有许多优点。曾经有研究者对这些化合物进行过广泛的研究，特别是作为抗癌药物。因此其中很大一部分药物的药理和毒理活
3、性都是已知的。至少有 13 个 HDAC 抑制剂被用来进行多种目的的临床研究。VPA 和伏立诺他已经被 FDA 批准分别用于神经精神病以及皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）的治疗。在接受HAART 的 HIV-1 阳性个体中，VPA 可以诱导 HIV-1 从静止的 CD4+ T 细胞向外生长。然而，没有证据表明 VPA 可诱导潜伏库的衰变，即使是在与 HAART 配合的情况下。Givinostat 和 belinostat 已经进入临床实验阶段。Givinostat 作为用于治疗青少年先天性关节炎的抗炎药。Belinostat 被用于治疗多种癌症。Givinostat 的安全性是可以预期的。然而
4、二者的 HIV-1 潜伏逆转活性只在有限的几个细胞系中进行过测试，应当从主要的细胞模型实验中获取这些化合物更多的信息。一般说来，HDAC 抑制剂不会诱导 T 细胞活化或细胞因子的分泌。并且也不会上调CD4, CXCR4 或者 CCR5。这类药物可能的问题是组蛋白乙酰化水平的修饰可能会影响大量基因的表达。另外，HDACs 可能并不是这些化合物唯一的靶标。例如，有研究者提出vorinostat 的另一机制，包括 PI3K/Akt 路径的激活。但是，具有高效能，低毒性并在药理方面占优势的 HDAC 抑制剂在未来很有可能成为对抗 HIV-1 潜伏的药物。组蛋白甲基转移酶抑制剂组蛋白甲基转移酶抑制剂有报
5、道称 HMTs 涉及潜伏 HIV-1 基因转录的抑制。这种抑制通过诱导组蛋白 H3K9 甲基化来完成。HMTs 包括 EZH2，SUV39H1 以及 G9a 等。BIX01294 是一种 G9a 抑制剂，它是第一个被报道的可以激活潜伏 HIV-1 的 HMT 抑制剂。毛壳素可抑制 Suv39H1, 并从带有完整 HIV-1 前病毒的 Jurkat T 细胞系中诱导荧光素酶表达。有趣的是，以上提到的 HMT 抑制剂与 HDAC 抑制剂联用后，可以提高前病毒的激活。与 HDAC 抑制剂相比，HMT 抑制剂对于潜伏 HIV-1 的激活尚在起步阶段。它们的药理活性仍然是未知的，仍然需要在初生细胞上进行
6、实验来评估它们的 T 细胞活化效应。DNA 甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂协同作用显著加强在大多数 J-Lat 细胞系中病毒的基因表达。这将会促进对 DNA 甲基化抑制剂与其他种类 HIV-1 潜伏逆转类药物在更多模型中联合应用的进一步研究。-deoxycytidine, aza-CDR）及它的类似物阿扎胞苷（5-azacytidine,Vidazal）都是 DNMTs 的小分子抑制剂。二者都经过 FDA 批准，用于治疗骨髓发育异常综合症。地西他滨本身是很弱的潜伏 HIV-1 诱导剂，但是它与 TNF-地西他滨（5-aza-2文章最后总结说，针对不同机制的抗潜伏 HIV-1
7、的药物虽然正在逐步研发，但仍然面临很多阻碍。首先，需要实现整个潜伏库的激活。不充分的药物效能或潜伏自身的多因素特性都可能导致不完整的激活。这两个问题可以通过将不同种类的潜伏逆转类药物进行联合应用得以解决。其次，需要密切监测与 T 细胞相关联的毒性和潜在的风险。最重要的是，潜伏感染的细胞在激活之后很可能通过病毒细胞病效应或宿主细胞溶解机制而没有死亡。在这种情况下，必须将激活策略与杀灭多产的被感染的细胞策略相配合。总之，HIV-1 潜伏逆转类药物是前景广阔的，相关的研究正在进行并取得进展，但在真正达到根除 HIV 的目标之前，仍有重要的问题亟待解决。原文阅读：SifeiXing, Robert F. Siliciano. Targeting HIV latency: pharmacologic strategiestoward eradication J. Drug Discovery Today: 2013, 18(11-12):541-51.
