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1、天津工业大学 2001 届本科生毕业设计（论文）- 1 -应用于组合化学的聚砜成膜材料的携胺基改性应用于组合化学的聚砜成膜材料的携胺基改性 摘摘 要要本文以聚砜为起始材料，通过氯甲基化反应，经盖布瑞尔法合成出携带胺基亲和膜材料；实验测定了携胺基聚砜作为固相载体清除剂的各项性能，用相转化法制备出携胺基聚砜滤膜。通过红外光谱分析，表明已合成出携胺基聚砜；确定了聚砜携胺基改性的适宜条件和最佳合成步骤；初步探讨了携胺基固相载体对醛、酰氯等在组合化学中作为常用试剂的吸附性能。关键词关键词：组合化学；固相载体；携胺基改性聚砜天津工业大学 2001 届本科生毕业设计（论文）- 2 -AbstractAbst
2、ractIn this paper how to synthesize affinity-membrane materials which were based on polysulfone (based on the chloromethylation -polysulfone ,in fact )was discussed, and most capabilities of carrying- amidocyanogen- polysulfone which was used as a solid phase carrier-scavenger were tested, also usin
3、g some manufacture to prepare affinity-membrane. By the infrared ray spectrogram testing,the existance of amidocyanogen was provedAs a result, we studied the equal condition and the best synthesis process. Moreover，a very important thing is we pilot study carrying amidocyanogen- solid phase carrier
4、have an important action in absorbing aldehyde and acyl chlorine in combinational chemistry. Key words: combinational chemistry; solid phase carrier;Carrying-amidocyanogen-polysulfone天津工业大学 2001 届本科生毕业设计（论文）- 3 -第一章第一章 前言前言人类作为一种生物面对疾病总是处于一种不想遭遇却又无可逃避的尴尬境地。但由此却让药物化学成了一种既能造福人类，又可自己获利的产业。据估计，现今医药业的全球产
5、值已达 4000 亿美元。但是，统计表明，世界上每制备一个新的化学实体约需 7500 美元；而成功推出一种新药上市更需消耗 10 亿美元及十年时间。可见传统的研究方法造成的巨大投入已严重制约了新药的开发，人类需要一种更快速更高效的方法来进行药物研制，于是组合化学便应运而生了。组合化学是一种集约型的概念，并非限于单纯的化学范畴，它涉及了有机化学，药物化学，分子生物学，计算机化学，固相合成，高通量合成固相合成，高通量合成HTSy, （注意，此两点正是本课题介入的领域）高通量筛选HTSc 及结构识别方式等多种学科及新技术。与传统有机合成相比，其基本特点便是具有相同功能基（如NH2、CHO）的多种构件
6、同时进行成键反应，从而生成多种产物。这样根据构件的投入形式不同，组合化学反应有可分为平行合成和组联合成两大类，见下图一： 图一三种合成方法的特征比较2例（一种胺和一种酸生成一种酰胺） （一种胺和 n 种酸生成 n 种酰胺） （m 种胺和 n 种酸生成 mn 种酰胺）如此，一次合成多种产物即高通量式的合成便是组合化学的第一特征。其第二特征便是活性筛选的高通量化。高通量的合成必须有高通量的筛选来配合否则前者就失去了意义。高通量筛选的最基本特点是它所面对的样品是成千上万中化学实体的混合物而非一种单纯的化合物。所以其筛选效率是常规筛选无法比拟的。组合化学得的第三特征是最简化分析原则，即对筛选化合物采用
7、后分析、少分析或无分析的方式。以上三点不仅是组合化学的三个明显特征还是其缺一不可的三个主要环节。天津工业大学 2001 届本科生毕业设计（论文）- 4 -可见组合化学技术的整体运作与传统方式有很大差异。以下图二为例我们便可以感性了解组合化学的高效，即它能让医药科学（生命科学与生物工程）产生飞跃性进步的原因所在。假设优化一个先导结构的命中率为四千分之一，那么“合成一个，筛选一个，分析一个”的经典做法需要投入 4000 千次全套操作；而组合技术将其转化为一次操作。 经典方式 合成 4000 次 产物 4000 个 结构分析 4000 次活性筛选 4000 份候选药 候选药 组合技术 合成一次 产物
8、 4000 个 活性筛选 1-10 份 结构分析一次图二经典合成与组合技术的效率差别2组合化学的三个环节都值得深入研究，但限于人力和物力及组合化学的学科层次，本课题组只能对开端第一环节的部分内容进行研究，万事开头难，相信这一步走好了，会对后续研究带来极大便利。在对组合化学的研究过程中本课题组发现组合化学还有由其本身特性引起的另一重要特征其对固相载体的依赖程度要远远高于传统化学，组合化学能否高效率进行很大程度上取决于此。所谓固相载体就是一些本身并不参与反应，但为反应物提供某种依托最终方便生成物或反应物脱离体系的固形物。组合化学反应合成本身可分为固相组合合成，液相组合合成，固液相联用三类，实际上不
9、管对哪一类反应，固相载体都必不可少。我们先以固相组合合成为例来说明固相载体在组合化学中的重要作用。所谓固相组合合成就是指固相载体间和构件与试剂反应。在固相合成中，由于构件（目标结构产物）和每步生成的产物均键合在固相载体上，而试剂在溶剂中，因此反应完后只要过滤洗涤再过滤的操作2，就将经典液相合成中复杂的分离纯化等步骤简化成了一个“捞出”的动作。而液相组合和固液联用并无鲜明的界限，仅有少量的液相组合反应确实不用固相载体。在所有需要固相载体的此两类反应中，固相载体的主要作用是固相清除剂、固相捕获剂和固相试剂三种。下面我们对连同固相合成在内的固相载体的四种功能进行一一详述。例如：我们要合成一个带NH的
10、产物，我们就可以选择一种带NH2的固相载体与多种含同一官能团的不同试剂的混合体进行反应，然后将带着产物的固相载体捞出，再以酸解，皂化，氨解以及光解等方式将带NH的产物切割下来，再进行后续的筛选分析等工作。再以带NH2固相载体为例，我们还可以将其应用在液相组合合成反应中过天津工业大学 2001 届本科生毕业设计（论文）- 5 -量试剂的清除工作中，试剂与固相载体上的NH2反应，然后连同固相载体被捞出以达到清杂的作用。例：捕获树脂 可清除的化合物 生成的产物CH2NH2 RCOCl CH3NHCOR载载RSO2Cl CH2NHSO2R载RNCO CH2NHCONHR载RCO2H CH2N+H3-O
11、2CR载图三捕获树脂的清除反应2至于捕获剂，原理大至于清除剂相同，不同之处在于上步的杂质成了下步的中间产物，待其随固相载体被捞出后还要进行后续反应。固相试剂实际上是与固相反应完全相对的一种方法，它的试剂被键合在固相载体上，而目标结构产物在溶剂中，在此反应中固相试剂完全过量，这样可以让目标结构物接近定量转化，还能阻止过量试剂转化出副产品。如此看来，固相清除，固相捕获，固相试剂实际上和固相反应同出一理，即，将某物依附于固相载体，将复杂的分离提纯简化成了一个“捞出”动作。这也就引出了本课题的意图，本课题旨在选择合适的固相载体，在固相载体上键合一个NH2这样一个功能体，将其引入组合化学，以方便组合化学
12、合成反应中分离操作的进行。我们可以先将携某一功能体的固相载体分离过程简化为如下图的步骤： 图四固相载体亲和分离过程 4先将固相载体 1 进行活化，使其与间隔臂分子 2（可能携带功能基团）产生化学结合，生成带间隔臂的固相载体 3，再用适当的试剂是带间隔臂的固相载天津工业大学 2001 届本科生毕业设计（论文）- 6 -体与具有某种特异性的亲和配基 4（功能体）共价结合生成带配位基的固相载体 5，当一个多组分大分子混合体与固相载体接触时，混合体中与亲和配基具有特异性相互作用的物质 7 便会与固相载体上的配位基产生相互作用，生成络合物 8，其余与配基无特异性相互作用的物质 9 则被分离出。至于固相载
13、体应以何种外形存在，考虑到组合化学多应用于生命科学和生物工程，其大分子纯化相当困难，一脱离生成环境升高温度或与异物（某些金属、溶剂、载体）接触，就容易改变构相失去活性的特点，本课题组认为固相载体参与组合化学的最好形式应该是膜。所谓膜就是两相之间的一个不连续区，其可对双组分或多组分体系进行分离，分级提纯或富集4，在分离中就膜本身而言有以下优点：1.在提供最大表面积的同时保证载体是一个整体，因此便于两相的隔离和产物的“捞出” 。2.有很多微孔实际表面积比宏观表现得要大得多。3.能使要分离的物质缓慢均匀的通过，使分离进行的最彻底。4.分离过程一般只需要不大的压力，不用加热，也不引入新的杂质。可普通膜
14、的多孔未必能留得住合适的大分子，如果能与组合化学中的一些技术结合则不失为一种两全其美的手段。我们可将活化后的固相载体制成膜，那些对大分子有特异性和选择性的功能基团遍布满了膜的表面和微孔壁。这样的膜就叫亲和膜。我们可使要分离的物质在压力的驱动下缓慢通过专门设计的膜分离器，与膜上以固载化的功能基团产生亲和相互作用，将它们保留在膜上。由于膜多孔床上亲和功能基团和液流之间扩散路径极短，传质速率极快，一般不会产生严重的涡流和紊流，因此可以有效利用膜上固载化的亲和基团，并加快分离时间，一次循环只需几分或数十分。以上种种免去了膜分离和亲和分离的种种弊端，比传统分离更见优势。我们还要确定的是指亲和膜的固相载体
15、的基本材质。它必须满足以下要求：1.良好的成膜性能制备出孔径均匀，有良好通透性的膜。2.有优良的化学反应性能，分子上含有像羟基（OH） ，氨基（NH） ，巯基（SH） ，羧基（COOH）等可反应的功能基团。3.有良好的化学稳定性，能耐酸、碱、盐，耐各种有机溶剂。4.机械强度好，能经受住搅拌及在压力作用下的操作。5.能经受住细菌的攻击，可耐化学或高温除菌的苛刻条件。6.对各种生物活性物质，如蛋白质、酶、多肽等相容性好，不会引起它们的失活变性和构型变化。聚砜则是一种最接近要求的材料。聚砜 Polysulfone;PSF 学名聚双酚 A-4，4，-二苯基砜，浅黄色透明固体，无定形热塑性树脂，玻璃化温度（tg）190，最高使用温度达 150-160，短时可达 195,在-100可长期使用，密度 1.24g/cm3,能耐酸，耐碱，耐脂肪烃天津工业大学 2001 届本科生毕业设计（论文）- 7 -溶剂，溶于芳香烃、卤代烃，二甲基亚砜等溶剂，具有良好的耐热-耐低温性。高硬度、高冲击强度，突出的抗蠕变性与尺寸稳定性。用 4，4，-二氯二苯酚与双酚 A 的钠盐在二甲基亚砜或环丁砜中缩聚而成5。显而易见的是它无亲水和可直接固载化大分子的功能基团。因此给它接上这样的功能基团就成了本课题的关键和难点所在。本课题采用公认的改性聚砜的方法
