卡托普利的生产工艺.doc

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1、卡托普利的生产工艺卡托普利的生产工艺班级：班级： 09 级药学级药学 姓名：姓名： 郑红艳郑红艳 学号：学号：18011200905711 概述概述1、药物名称及结构式药物名称及结构式药物名称：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通)英文名称：Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin)化学名称：（2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸英文化学名称：(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline分子式：C9H15NO3S分子量：217.28结构式： 2、理化性质理化性质物理性质：白

2、色结晶或结晶性粉末，熔点为 103104（结晶自乙酸乙酯/ 正乙烷混合液） ，该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型的熔点为 106，而不 稳定晶型的熔点为 86。卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、 丙酮，难溶于乙醚，不溶于环己烷。比旋光度为D22-131。卡托普利的红外光 谱（IR，KBr）的主要吸收峰的波数为：2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。 核磁共振氢谱（1H-NMR,CDCl3）的数据 （ppm)为：11.3ppm(s,1H,COOH), 4.16ppm(m,1H,四氢吡咯环 C2-H),3.65ppm(t,2H,四氢吡咯环 C5-H）

3、， 2.87（m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氢吡咯环 C3-H 和 C4-H） ，1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。 化学性质：卡托普利结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，它的水 溶液易发生氧化反应，通过巯基双分子键合成二硫化物，在强烈条件下，酰胺 也可水解。其氧化反应受 pH 值、金属离子、卡托普利本身浓度影响。当 pH3.5、浓度较高时，卡托普利水溶液较稳定，而过渡金属离子，特别是铜、 铁离子的催化作用很强，1ppm 的 Cu2+就会产生这种催化作用，氧化是通过氧自 由基循环进行

4、的。3、药理性质药理性质1 1、药动学、药动学： 本药口服后吸收迅速，吸收率在 75%以上。口服后 15 分钟起效，11.5 小 时达血药峰浓度。持续 612 小时。血循环中本药的 25%30%与蛋白结合。 半衰期短于 3 小时，肾功能损害时会产生药物潴溜。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本药经肾脏排泄，约 40%50%以 原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本药不能通过血脑屏障。 2 2、药理作用、药理作用：本药的降压作用于血浆肾素水平有密切关系，对血浆肾素活性高者降压效 果更好。该药降压作用特点： 降压作用强且迅速； 可口服，短期或较长期应用均有较

5、强降压作用； 能防止和高血压患者的血管壁增厚和心肌细胞增生肥大，发挥直接及间 接的心脏保护作用； 因为能降低 血管紧张素和醛固酮水平，减轻心脏前、后负荷，所以有 改善心功能不全的作用； 对高血压合并糖尿病患者能改善胰岛素依赖性糖尿病患者的肾病变，降 低肾小球对蛋白的的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善； 副作用小，降压时不伴有反射性心率加快，对心输出量无明显影响；不 引起体位低血压及水、钠潴留。3 3、降压机制、降压机制： 抑制 ACE 的生物活性，可阻断血管紧张素向血管紧张素的转化，减少体 内血管紧张素的含量，产生直接扩张血管作用，使血压下降；同时使醛固酮 的生成减少，水、钠潴留减轻而降低血压

6、。 抑制激肽酶，使缓激肽水解减少，血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降； 并能促进前列腺素的合成，而增强其扩血管效应。 4、临床应用：临床应用： 适用于各型高血压。特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。目前 为抗高血压治疗的一线药物之一。60%70%患者单用本品就能使血压控制在理 想水平，加用利尿药则 90%有效。本品尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、 左心室肥厚、充血性心力衰竭、急性心肌梗死的高血压患者，可明显改善生活 质量且无耐受性，连续用药一年以上仍然有效，且停药后不致反跳。 5、不良反应：不良反应： 较常见的有：皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗 4 周内，呈斑丘 疹或寻麻疹，

7、减量、停药或给抗组胺药后消失，7%10%伴嗜酸性细胞增多或 抗核抗体阳性。心悸，心动过速，胸痛。咳嗽。味觉迟钝。 较少见的有：蛋白尿，常发生于治疗开始 8 个月内，其中 1/4 出现肾病综 合症，但蛋白尿在 6 个月内渐减少，疗程不受影响。眩晕、头痛、昏厥。由低 血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。血管性水肿，见于面部及手脚。心率 快而不齐。面部潮红或苍白。 少见的有：白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战，白细胞减少与剂量相关， 治疗开始后 312 周出现，以 1030 天最显著，停药后持续 2 周。22 卡托普利的研究进程卡托普利的研究进程卡托普利是人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，

8、在药物化 学发展史上具有特殊的地位。卡托普利是最早通过基于结构的药物设计（structure-based drug design）这 一革命性理念而开发的药物之一。在 20 世纪中叶，肾素-血管紧张素-醛固酮系 统 的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。最 早的两个即是肾素 和血管紧张素转化酶 （ACE） 。卡托普利就是施贵宝实验室 所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。 Ondetti，Cushman 及同事的工作是基于 20 世纪 60 年代英国皇家外科学院 （Royal College of Surgeons）John Vane 等人的成果之上。最早的突破是 1

9、967 年由 Kevin K.F.Ng 发现血管紧张素 I 是在肺循环 而不是血浆 中转化成血管紧 张素 II 的。而另一方面，Sergio Ferreira 发现缓激肽 （bradykinin）在通过肺循 环后消失。而从血管紧张素 I 到血管紧张素 II 的转化与缓激肽的失活被认为是 由同一个酶 介导的。20 世纪 70 年代，运用 Sergio Ferreira 所提供的缓激肽增强因子 （bradykinin potentiating factor, BPF)，Ng 和 Vane 发现通过肺循环后从血管紧 张素 I 到血管紧张素 I I 的转化被抑制。BPF 之后被发现是美洲洞蛇 （Bot

10、hrops jararaca）毒液 中的一种多肽（替普罗肽 ） ，它正是该种转化酶的抑制剂。通 过基于构效关系的突变发现，该多肽末端的巯基 具有高度抑制血管紧张素转化 酶活性的药效。卡托普利就是在明确这种多肽的结构之后开发出来的。 卡托普利是于 1975 年由美国施贵宝公司（现百时美施贵宝 公司）的三名 研究员 Miguel Ondetti、Bernard Rubin 和 David Cushman 开发的。施贵宝于 1976 年 2 月申请专利 保护，并于 1977 年 9 月批准（专利号：4046889） 。 卡托普利 1981 年 6 月获得美国食品药品监督管理局 （FDA）认证。199

11、6 年 2 月，百时美施贵宝公司对它的专利权到期。卡托普利的开发成功，极大地促进了 ACE 抑制剂的研究，自 80 年代中期 以来，已有依那普利、阿拉普利、西拉普利、贝那普利、螺普利、替莫普利、 群多普利、地拉普利、咪多普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、喹那普利、 培哚普利和雷米普利等多种药物相继上市，为高血压等疾病的治疗开辟了崭新 的途径。时至今日，以卡托普利为开端的 ACE 抑制剂的研究，仍然是药物化学 研究的热点领域之一。尽管 ACE 抑制剂、钙离子通道拮抗剂、血管紧张素受 体拮抗剂等各类抗高血压新药层出不穷，卡托普利仍在高血压的临床治疗中扮 演着重要的角色，它是 2000 年世界上销

12、售额最高的 10 个药物之一。33 合成路线及选择合成路线及选择1、卡托普利的化学结构特点、卡托普利的化学结构特点：化合物结构中含有两个手性碳原子，异构体数目为 4 个，其中只有构型为 （2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的化合物具有抑制 ACE 的活 性，在临床上已作为抗高血压药物使用；而其他三个异构体均无活性。2、卡托普利化学合成工作包括分子骨架的构建和手性碳原、卡托普利化学合成工作包括分子骨架的构建和手性碳原子的引入两个方面。子的引入两个方面。分子骨架的构建分子骨架的构建按照逆合成的思考方法，卡托普利分子的切断方式是多种多样的，其中常 见的切断部位是酰胺的碳-

13、氮键，并在此基础上演绎出不同的合成路线。在酰胺 的碳-氮键处切断所得到的两个合成子的合成等价物分别为 L-脯氨酸和（2S）- 3-巯基-2-甲基丙酸的衍生物。L-脯氨酸是构成生物体蛋白质的二十种氨基酸之 一，可通过发酵方法大量制备，具有廉价易得的特点。 （2S）-3-巯基-2-甲基丙 酸的衍生物之中的羧基部分应是酰氯、活性酯等易与胺基反应形成酰胺的基团。 3 位巯基可在丙酸衍生物与 L-脯氨酸反应之前引入，亦可在反应之后引入；由 于巯基反应活性较高，在反应过程中它通常需要加以保护；2、3 位为双键或在 3 位上先引入卤素，再通过官能团化或官能团转换也可得到 3 位巯基化合物。手性碳原子的引入手

14、性碳原子的引入2 位碳原子是手性碳原子，包括 R 和 S 两种构型，为达到卡托普利分子中 2S 构型的要求，可使用 3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋混合物与 L-脯氨酸 反应制得差向异构体，再经分离得到 2S 构型的产物；也可先对通过非立体选择 性合成得到的 3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋体进行拆分，得到 S 构型产物 的纯品，再与 L-脯氨酸反应；还可以选用合适的手性原料直接制备 2S 构型的 3-取代-2-甲基丙酸衍生物，然后再与 L-脯氨酸反应得到卡托普利。卡托普利的合成路线卡托普利的合成路线根据构建酰胺碳-氮键与实现 2 位碳原子构型要求的先后顺序的不同，卡托 普利的合成方法

15、可分为两类：一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成 2S 与 2R 构型 化合物分离的方法；另一类是先制备 2S 构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方 法。下面按照上述两类方法，详细讨论卡托普利的合成路线。一、先形成酰胺碳一、先形成酰胺碳- -氮键，后形成氮键，后形成 2S2S 与与 2R2R 构型化合物分离的路构型化合物分离的路线线1、将 L-脯氨酸与氯胺酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成 形成叔丁酯保护羧基。在 Pd/C 催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与 3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到氨基酰化产物。经水解除去羧基 保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到 2S

16、构型的异构体，再经过脱盐、水解 除去巯基保护基，得到卡托普利。路线特点：路线特点：上述方法是专利文献报道的合成卡托普利的第一种方法，其突出的特点是 在合成的初始阶段要对 L-脯氨酸胺基和羧基分别进行保护，待相应反应结束后 再去除保护基，此法系多肽合成的常用方法。路线评价：路线评价： 优点：由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的 目标产物。 缺点：增加了反应的步骤，使总收率降低。2、将 N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得 N-叔丁基羰基硫 代脯氨酸，该化合物与 2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护剂后，经 DCC 脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等步骤可制备 卡托普利。 路线评价：路线评价： 优点：其特点是在反应过程中形成双环中间体，再经水解断裂碳-硫键，可 同时得到羧基和巯基。此路线设计构思巧妙。缺点：反应收率并不理想，