难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗进展

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1、难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗进展难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗进展 _ 作者：新稀特 编辑：新稀特 来源：广州新稀特大药房 更新时间：2007-04-231 难治性 ITP 的治疗目标难治性 ITP 的治疗非常棘手，现有的方法仍不能治愈且往往有明显副作用 或价格昂贵，因此治疗的目标并不是治愈，而是为防治严重出血。由于血小板 计数与出血程度并无完全平行关系，所以不能将血小板计数作为决定是否治疗 的惟一标准。临床观察严重出血现象一般仅发生于血小板计数10109/L 时， 而当血小板计数(3050)109/L 时很少发生血，因此治疗目标是使血小板计 数维持在安全水平内以避免发生严重出血威胁

2、患者生命1，2 。 2 治疗方法2.1 免疫抑制剂2.1.1 环孢霉素 A： 环孢霉素 A(CsA)为一种真菌代谢产物，已能人工合 成。它能选择性作用于 T 细胞，抑制 Th 细胞，增强 Ts 细胞功能。多用于器官 移植术后，近年应用于治疗难治性 ITP。一般用量为 46 mgkg-1d-1 且多与 糖皮质激素合用。意大利学者 Giovanni 等3报道 12 例难治性 ITP 使用 CsA 长程疗法(中位疗程 40 个月)，CsA 开始剂量为 5 mgkg-1d-1，6 周后减量为 2.53 mgkg-1d-1，维持血浆浓度为 200400 ng/ml 之间，老年或严重出血患 者同时口服强的

3、松 0.3 mgkg-1d-1 维持 34 周，其余患者停用强的松治疗。 结果有效 10 例(83.3%)，无效 2 例，血小板计数在治疗后 34 周开始增加，5 例显效患者停止治疗后血小板计数维持正常时间平均为 27.3 个月，提示 CsA 治 疗难治性 ITP 安全、有效，对于 CsA 依赖患者可用较小剂量长期维持。近年国 内多家医院报道使用 CsA 治疗难治性 ITP，一般用量为 46 mgkg-1d-1，连 续用药 3 个月，有效率达 65%左右，副作用有肝损害(转氨酶升高)、多毛症、 血压升高、齿龈增生等，但多轻微且停药后可消失4，5 。提示 CsA 是一种 比较安全、有效的治疗药物

4、。2.1.2 骁悉(MMF)： 骁悉为一种新型免疫抑制剂，其化学成分为霉酚酸脂 (MMF)，能高效、选择性、非竞争性、可逆性抑制次黄嘌呤核苷酸的经典合成 途径，从而抑制 T 和 B 淋巴细胞增殖，抑制抗体的形成。已广泛用于骨髓移植 及系统性红斑狼疮等疾病的治疗。近来有人将此药用于糖皮质激素、达那唑和 静脉免疫球蛋白治疗无效的 ITP 患者6，7 。Fibich 等8以骁悉治疗 14 例 慢性难治性 ITP(其中 9 例对脾切除无效)，500 mg/d 分 2 次口服开始，2、4、6 周后分别增量至 1 g/d、2 g/d、3 g/d，直至血小板出现反应，并以反应时的剂量 维持治疗 36 月，结

5、果 2 例血小板计数恢复正常，7 例血小板计数 50109/L, Fibich 等还以骁悉治疗 8 例经大剂量糖皮质激素及多种二线药物 治疗无效的 Evans 综合征，5 例达完全反应(血小板恢复正常)，1 例无反应(血小 板计数未增加)显示有良好疗效。2.1.3 联合免疫抑制治疗： 联合免疫抑制治疗见效快，可克服单一用药剂 量过大出现严重毒副反应，常被一些学者用于难治性 ITP 的治疗。郭熙哲等 9以大剂量甲基强的松龙联合丙种球蛋白短程冲击治疗 51 例难治性 ITP， 丙种球蛋白 0.4 gkg-1d-1 连用 3 天，甲基强的松龙 1 g/d 静滴连用 3 天。结果 总有效率达 76.4

6、%。该法适用于不同年龄患者，起效快，无明显毒副反应，尤其适合血小板减少危象患者。金洁萍等10以丙种球蛋白联合长春新碱治疗 难治性 ITP 19 例。丙种球蛋白 0.4 gkg-1d-1，1 次/ 周，共 4 次；长春新碱 2 mg/次，1 次/周, 连续 4 周静脉给药。结果显效 5 例(26.3%),良效 4 例(21.1%),进 步 2 例(10.5%)，有效率 57.9%。副作用有轻微手指麻木, 对症处理后缓解, 无明 显骨髓抑制现象。联合免疫抑制治疗具有见效快的优点，但要注意化疗药物的 毒副反应，及时处理。2.2 生物制剂2.2.1 静脉用大剂量免疫球蛋白： 静脉用大剂量免疫球蛋白(I

7、VIg)的作用 机制在于大量 IVIg 可封闭单核巨噬细胞的 Fc 受体，从而避免吞噬血小板 11 。一般用法为：0.4 gkg-1d-1 静滴连用 5 天 或 1 gkg-1d-1 连用 2 天。 在血小板输注前给 0.41.0 g/kg 的 IVIg，不仅能增加血小板数，还可延长血小 板生存时间。目前 IVIg 已逐渐成为重度血小板减少的 ITP(特别是儿童 ITP)的标 准疗法，但在难治性 ITP 完全反应率仅 3%，部分反应率达 71%；陆玲玲等 12观察丙种球蛋白疗效与患者骨髓涂片巨核细胞的关系，提示巨核细胞总 数越高，疗效越好，反之预后较差。凌历等13报道丙种球蛋白剂量为 0.2/

8、kg，连用 5 天，治疗 14 例重症 ITP 患者亦取得较好疗效，使治疗费用有所 下降，此法值得探讨。2.2.2 美罗华： 美罗华(rituximab)是一种针对 B 淋巴细胞 CD20 抗原的单 克隆抗体，能特异性结合并溶解 CD20+B 淋巴细胞，从而阻止自身抗体的产生， 主要用于 B 淋巴细胞淋巴瘤的治疗，近来有用于治疗难治性 ITP。美罗华 375 mg/m2，每周 1 次，共 4 次，一般报道有效率 50%以上，有效患者通常输注 1 周后血小板计数显著上升。主要副作用有寒战、发热、头痛、恶心呕吐、白细 胞减少、支气管痉挛、皮疹等，用非那根、消炎痛、激素抗过敏治疗可控制 14 。美罗

9、华可用于治疗慢性难治性血小板减少性紫癜，但该药目前价格昂贵， 临床应用较少，远期疗效还需进一步观察。2.2.3 静脉抗 Rh(D)免疫球蛋白： 抗 Rh(D)免疫球蛋白对 Rh(D)阳性患者 的完全反应率可达 50%以上，但对于难治性 ITP 疗效差一些。一般用法：50 g/kg，一次性于 530 min 内静脉滴注。有学者比较了 75 g/kg 和 50 g/kg 这 2 种剂量的疗效，结论是 75 g/kg 能更快速地提升血小板数和延长疗效持续时间，且副作用并无明显增加。其作用机制为抗 Rh(D)抗体与血液中的 红细胞结合后再与单核巨噬细胞的 Fc 受体结合，从而阻止单核巨噬细胞系 统功能

10、，使血小板免受吞噬。主要副作用是一过性溶血，如输血前患者 Hb100 g/L，应酌情减量至 2540 g/kg 以免发生严重溶血。对于慢性 ITP 患者，抗 Rh(D)至少可以作为避免或延迟脾切除的一种治疗选择15，16 。2.3 血小板生成素 重组人血小板生成素(rhTPO)是刺激巨核细胞系生长、 分化、成熟的一种细胞因子，其 cDNA 克隆包括含有 poly(A) 尾的 1 774 个核 苷酸，成熟 TPO 蛋白由 332 个氨基酸组成，其氨基端的 153 个氨基酸对巨核细 胞生成的各阶段均有调节作用17 。 用法：皮下注射 rhTPO 1.0 g/kg,1 次/d, 14 天 1 个疗程

11、，有效病例用药 1 周血小板计数上升，2 周后达高峰，近期有效 率 85%左右, 其中显效约 50%，副作用仅轻微肌肉酸痛、头痛等，多能耐受， 此药对 WBC、Hb 无明显影响；但缺点是疗效短暂，停药后血小板计数会逐渐 下降。一般认为 rhTPO 仅可一过性升高慢性难治性 ITP 患者的血小板计数1821 。该药现在已有国产制剂上市供应，但多于化疗后骨髓抑制期短时间 使用升血小板，疗效可靠。对难治性 ITP 长期使用疗效及副作用有待进一步观 察。2.4 其他治疗2.4.1 干扰素治疗： 干扰素具有抗肿瘤、抗病毒功能，且不抑制机体正常 免疫功能，近年陆续有报道用于治疗难治性 ITP，但其作用机理

12、尚未十分清楚。 梁欣荃等22报道 67 例难治性 ITP 应用干扰素治疗，干扰素 300 万单位肌肉 注射隔日 1 次，2 周为 1 疗程。结果提示激素依赖型患者对干扰素反应较好(显 效率 66.7%)，而激素耐药型患者疗效较差(显效率 10.8%)，临床副作用主要有 感冒样症状，给对症处理后消失；部分患者出现血象下降，停药 1 周后可恢复 继续用药。干扰素有可能使部分患者血小板下降，对血小板减少危象患者一般 不推荐使用23 。2.4.2 脾区放疗： 脾脏是产生抗体的主要器官，也是血小板被破坏的主要 场所。脾区放射治疗可抑制脾脏功能，减少血小板的破坏。郑玉荣等24采 用脾区放疗 19 例难治性

13、 ITP 患者，成人总剂量 1 500 cGy ,儿童总剂量 1 000 cGy ,每周标准剂量 500 cGy ,平均分 3 次完成,共 9 次,时间总计 3 周。结果总有 效率 89% 随访 3 年 2 例复发，无明显放疗后并发症。该疗法适合于激素禁忌、 耐药及治疗经费困难的患者。2.4.3 抗幽门螺杆菌治疗： 近年有报道部分 ITP 患者与幽门螺杆菌感染有 关，采用免疫抑制剂、抗幽门螺杆菌联合治疗取得较好疗效2527 。一般为： 阿莫西林 0.5 Bid，甲硝唑 0.4 Bid，奥美拉唑 20 mg Bid，714 天 1 疗程，同 时配合糖皮质激素应用，但该疗法国内临床报道较少，确切疗效还需进一步证 实。另外，血浆置换、蛋白 A 免疫吸附、自体造血干细胞移植等治疗也试用于 临床并取得部分疗效，但由于操作繁杂、费用昂贵，应用有限。总之，难治性 ITP 目前尚无特效根治药物及方法。医生应根据患者的具体 病情及条件选择适当治疗方案。 疑难病杂志 2006 年 10 月 第 5 卷 第 5 期