结肠癌的规范化用药

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1、结肠癌的规范化用药结肠癌的规范化用药20082008 年全球约有结直肠癌新发病例年全球约有结直肠癌新发病例 120120 万，约占所有新发癌症的万，约占所有新发癌症的 10%10%，其相关，其相关死亡人数超过死亡人数超过 6060 万万11。结直肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家。结直肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家和地区十分常见，粗发病率达和地区十分常见，粗发病率达 40/1040/10 万万-66/10-66/10 万，占所有新发病例的三分之二万，占所有新发病例的三分之二以上。在经济迅速崛起的发展中国家如中国，结直肠癌发病率亦呈逐年迅速上以上。在经济迅速崛起的发展中国家如

2、中国，结直肠癌发病率亦呈逐年迅速上升的趋势。升的趋势。虽然结直肠癌对人们的健康和社会产生的负担依然沉重，但是近二十年在其治虽然结直肠癌对人们的健康和社会产生的负担依然沉重，但是近二十年在其治疗领域取得了较大进展，疗领域取得了较大进展，5 5 年生存率由过去的年生存率由过去的 50%50%提高到了提高到了 63%63%，患者的生活质，患者的生活质量也得到了显著改善。上述成绩很大程度归因于结直肠癌药物治疗方面取得的量也得到了显著改善。上述成绩很大程度归因于结直肠癌药物治疗方面取得的突破性进展以及合理的规范化用药。突破性进展以及合理的规范化用药。2020 世纪世纪 5050 年代以来，氟尿嘧啶（年代

3、以来，氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FUfluorouracil,5-FU）一直作为结直肠癌治疗）一直作为结直肠癌治疗的基本化疗药物广泛应用于临床。的基本化疗药物广泛应用于临床。9090 年代中后期，新的高效化疗药物如奥沙利年代中后期，新的高效化疗药物如奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗的相继研铂、伊立替康、卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗的相继研发上市，使得结直肠癌在药物治疗方面取得了长足进步。本文将对上述六种用发上市，使得结直肠癌在药物治疗方面取得了长足进步。本文将对上述六种用于结直肠癌治疗的药物即氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替

4、康、西妥昔于结直肠癌治疗的药物即氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗的作用机制、治疗方案、剂量用法及相关临床研究等方面进单抗和贝伐珠单抗的作用机制、治疗方案、剂量用法及相关临床研究等方面进行概述和总结，为结直肠癌的规范化用药提供指导和参考。行概述和总结，为结直肠癌的规范化用药提供指导和参考。1.11.1 5-FU5-FU5-FU5-FU 是尿嘧啶是尿嘧啶 5 5 位上的氢被氟取代的衍生物，进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟位上的氢被氟取代的衍生物，进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶（尿嘧啶（FdUMPFdUMP），后者可抑制胸苷酸合成酶（），后者可抑制胸苷酸合成酶（TSTS

5、）的活性，进而阻止脱氧尿苷）的活性，进而阻止脱氧尿苷酸（酸（dUMPdUMP）转变为脱氧胸苷酸（）转变为脱氧胸苷酸（dTMPdTMP）干扰脱氧核糖核酸（）干扰脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicdeoxyribonucleic acidacid，DNADNA）的合成，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。）的合成，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。BuyseBuyse 等对等对 2525 项随机对照研究将近项随机对照研究将近 10001000 例结直肠癌患者进行回顾性分析，发例结直肠癌患者进行回顾性分析，发现含现含 5-FU5-FU 的辅助化疗比单纯手术治疗略有生存优势的辅助化疗比单纯手术治疗略有生

6、存优势22。INT0035INT0035 随机对照研随机对照研究入组了究入组了 12001200 例例 IIII 期或期或 IIIIII 期的期的结肠癌结肠癌患者，随机分为单纯手术组、左旋咪患者，随机分为单纯手术组、左旋咪唑（唑（LEVLEV）组和）组和 5-FU/LEV5-FU/LEV 组。结果显示：组。结果显示：5-FU/LEV5-FU/LEV 较单纯手术可减少较单纯手术可减少 40%40%的复的复发风险（发风险（P0.0001P0.0001）和）和 33%33%的死亡风险（的死亡风险（P P =0.0007=0.0007）33。因此，。因此，5-FU/LEV5-FU/LEV 一一度曾作为

7、度曾作为结肠癌结肠癌标准的辅助化疗方案。标准的辅助化疗方案。NSABPNSABP C-04C-04 研究对接受研究对接受 5-FU5-FU 联合亚叶联合亚叶酸钙（酸钙（LVLV）和）和 5-FU/LEV5-FU/LEV 辅助化疗辅助化疗 1 1 年的年的结肠癌结肠癌患者进行分析发现，患者进行分析发现，5-FU/LV5-FU/LV 组组的的 5 5 年年 DFSDFS 优于优于 5-FU/LEV5-FU/LEV 组（组（65%65% vsvs 60%,P60%,P =0.04=0.04）44。基于此研究结果，。基于此研究结果，5-FU/LV5-FU/LV 方案取代方案取代 5-FU/LEV5-F

8、U/LEV 作为标准的辅助化疗方案。此外，作为标准的辅助化疗方案。此外，INT0089INT0089 研究显研究显示：示：5-FU5-FU 联合高剂量联合高剂量 LVLV 相比低剂量相比低剂量 LVLV，9-129-12 个月相比个月相比 6-86-8 个月的辅助化疗均个月的辅助化疗均未显示出优势未显示出优势55。美国国家综合癌症网络（。美国国家综合癌症网络（NationalNational ComprehensiveComprehensive CancerCancer NetworkNetwork，NCCNNCCN）结肠癌结肠癌临床实践指南推荐临床实践指南推荐 6 6 个月的个月的 5-FU

9、/LV5-FU/LV 为低危为低危 IIII 期的期的结结肠癌肠癌的标准辅助化疗方案。的标准辅助化疗方案。5-FU5-FU 用于晚期结直肠癌的治疗已经超过用于晚期结直肠癌的治疗已经超过 4040 余年。其单药方案疗效有限，有效余年。其单药方案疗效有限，有效率仅为率仅为 10%-15%10%-15%。一项纳入。一项纳入 1818 项临床试验项临床试验 33003300 例患者的荟萃分析显示，例患者的荟萃分析显示，5-FU5-FU联合联合 LVLV 的有效率可从的有效率可从 11%11%提高至提高至 21%21%（P0.0001P0.0001）66。此外，多项研究探讨。此外，多项研究探讨了了 5-

10、FU5-FU 不同给药方法和剂量对疗效和毒性的影响。相关荟萃分析显示不同给药方法和剂量对疗效和毒性的影响。相关荟萃分析显示 5-FU5-FU 静静脉滴注有效率显著高于静脉推注（脉滴注有效率显著高于静脉推注（22%22% vsvs 14%14%，P0.0002P0.0002），消化道毒副反应），消化道毒副反应发生率也更低发生率也更低7-87-8。因此，。因此，NCCNNCCN 推荐推荐 5-FU5-FU 联合联合 LVLV 静脉持续滴注作为静脉持续滴注作为 5-FU5-FU 的的标准给药方法。表标准给药方法。表 1 1 列举了一些常用的列举了一些常用的 5-FU5-FU 给药剂量和方法。给药剂量

11、和方法。表表 1 1 常用常用 5-FU5-FU 给药方案给药方案方案名称给药方法（所有药物均采用静脉给药方式）Roswell Park 5LV 500mg/m2 静脉滴注 2 小时，每周 1 次65-FU 500mg/m2 在 LV 滴注开始 1 小时候静脉推注，每周 1 次6每 8 周重复AIO 9LV 500 mg/m2静脉滴注 2 小时,随后 5-FU 2600mg/m2持续静脉滴注 24 小时，每1 周重复de Gramont 10LV 200 mg/m2静脉滴注 2 小时，第 1 和 2 天随后 5-FU 400 mg/m2 静脉推注，第 1 和 2 天然后 5-FU 600 mg

12、/m2持续静脉滴注 22 小时, 第 1 和 2 天每 2 周重复sLV5FU2 11LV 400 mg/m2静脉滴注 2 小时，第 1 天随后 5-FU 400 mg/m2 静脉推注，然后 5-FU 1200 mg/m2/天2 天持续静脉滴注46-48 小时每 2 周重复1.21.2 卡培他滨卡培他滨卡培他滨是口服的氟尿嘧啶类药物，可被肿瘤组织中较高表达的胸苷磷酸化酶卡培他滨是口服的氟尿嘧啶类药物，可被肿瘤组织中较高表达的胸苷磷酸化酶（TPTP）转变为）转变为 5-FU5-FU。利用肿瘤组织中。利用肿瘤组织中 TPTP 的活性比正常组织高的特性，达到选的活性比正常组织高的特性，达到选择性肿瘤

13、内激活的目的，从而最大限度发挥肿瘤杀伤作用以及降低对正常人体择性肿瘤内激活的目的，从而最大限度发挥肿瘤杀伤作用以及降低对正常人体细胞的损害。同时细胞的损害。同时 2 2 次次/ /日的给药模式可模拟持续灌注的日的给药模式可模拟持续灌注的 5-FU5-FU，以在药物作用，以在药物作用部位提供稳态的血药浓度。部位提供稳态的血药浓度。X-ACTX-ACT 研究纳入了研究纳入了 19871987 例术后的例术后的 IIIIII 期期结肠癌结肠癌患者，随机分为卡培他滨组和患者，随机分为卡培他滨组和 5-5-FU/LVFU/LV 组，结果显示，卡培他滨组的无疾病生存期（组，结果显示，卡培他滨组的无疾病生存

14、期（Disease-freeDisease-free survivalsurvival，DFSDFS）至少与）至少与 5-FU/LV5-FU/LV 组相当，且毒副反应更低（组相当，且毒副反应更低（P0.001P0.001）1212。因此，卡培他滨单药方案也可作为因此，卡培他滨单药方案也可作为结肠癌结肠癌术后辅助治疗的标准方案之一。术后辅助治疗的标准方案之一。NCCNNCCN推荐卡培他滨推荐卡培他滨 1250mg/m2,1250mg/m2,每日每日 2 2 次口服，第次口服，第 1-141-14 天，每天，每 2 2 周重复，共周重复，共 2424 周作周作为为结肠癌结肠癌术后辅助治疗方案。术后

15、辅助治疗方案。VanVan CutsemCutsem 等综合分析了两项比较卡培他滨单药与等综合分析了两项比较卡培他滨单药与 5-FU/LV5-FU/LV 静脉推注方案用于静脉推注方案用于晚期结直肠癌的晚期结直肠癌的 IIIIII 期临床研究，发现卡培他滨单药具有更高的有效率（期临床研究，发现卡培他滨单药具有更高的有效率（25.7%25.7% vsvs 16.7%16.7%，P0.0002P0.0002），在疾病进展时间和总生存时间方面，两组差异无统计），在疾病进展时间和总生存时间方面，两组差异无统计学意义学意义1313。卡培他滨单药用于晚期或转移性结直肠癌剂量为。卡培他滨单药用于晚期或转移性结

16、直肠癌剂量为 2000-2000-2500mg/m2/2500mg/m2/日日, ,分分 2 2 次口服，第次口服，第 1-141-14 天，随后休息天，随后休息 7 7 天，每天，每 3 3 周重复。周重复。1.31.3 奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂为新型第奥沙利铂为新型第 3 3 代铂类化疗药物，与其他铂类药物相同，均以代铂类化疗药物，与其他铂类药物相同，均以 DNADNA 为作用为作用部位，铂原子与部位，铂原子与 DNADNA 链形成链内和链间交联，阻断链形成链内和链间交联，阻断 DNADNA 复制和转录。奥沙利铂复制和转录。奥沙利铂和和 DNADNA 结合较快，对结合较快，对 RNARNA 亦有一定作用。体内和体外试验均表明其与顺铂、卡亦有一定作用。体内和体外试验均表明其与顺铂、卡铂等无交叉耐药，此外其铂等无交叉耐药，此外其骨髓抑制骨髓抑制轻微，因此更易与其他抗肿瘤药物联合使用。轻微，因此更