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1、本课件结合大量的参考文献，讲述了神经病理性疼痛的概念和传导通路解剖结构。并且阐述了神经病理性疼痛的相关机制-外周敏化和中枢敏化机制。学员通过本课件的学习，要熟悉这些机制的作用特点和传导方式。本课件讲述内容较多，学员在学习时可通过查阅相关文献进行理解阅读。一、神经病理性疼痛概念和传导通路一、神经病理性疼痛概念和传导通路（一）概念神经病理性疼痛指外周或中枢神经系统结构损伤或功能紊乱所导致的疼痛（国际疼痛研究协会 IASP） 。分为糖尿病型神经痛(diabetic neuropathic pain, DNP)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia, TN)、脊髓损伤后神经痛(spin
2、al cord injury, SCI)、带状疱疹后神经痛(posthepetic neuralgia, PHN) 以及各种损伤、炎症或手术后遗留的神经病理性疼痛等。表现特征为痛觉超敏(allodynia)，痛觉过敏(hyperalgesia)，自发性疼痛(spontaneous pain)，镜像痛(mirror-image pain，MIP)，无源痛(passive-pain)，区域外疼痛(extra-teritorial pain，EP)，幻想痛等。（二）疼痛传导通路疼痛传导通路是疼痛中枢-大脑皮层-边缘系统和基底神经节-丘脑-脑干-脊髓-神经纤维-疼痛感受器。神经病理性疼痛的传导通路中，
3、从外周到中枢分布着以 C 纤维和 Ad 纤维神经末梢为主的痛觉感受器，感受器上有许多离子通道、受体，将各种形式的能量转换成电能势。当达到一定程度时便导致动作电位，动作电位沿轴突向上传递，由初级传入纤维传入脊髓背角，通过脊髓丘脑束等上行束的痛觉传递至丘脑直至躯体感觉皮层，产生关于疼痛刺激定位及强度的信息。另一部分投射神经元通过脑干（臂旁核）和杏仁核的连接处投射到扣带回皮质和岛叶皮质，促成疼痛的情感体验。同时，从脊髓上行的疼痛信息也受到中脑导水管周围灰质和髓质吻腹部的神经元下行反馈系统的调节。神经病理性疼痛可能由于这条通路中任何环节的损伤而产生。（三）痛觉感受器概念：将伤害性刺激转化为疼痛电信号的
4、外周换能装置称为痛觉感受器。在形态学上属于“游离”或未分化的神经末梢。痛觉感受器有髓鞘痛觉感受器和无髓鞘痛觉感受器。髓鞘痛觉感受器（A afferents） ，传导定位明确的快痛、锐痛或第一痛。无髓鞘痛觉感受器（C afferents） ，传导难以定位的慢痛或第二痛。痛觉感受器特点：兴奋阈值高，通常被称为高阈值感受器；特异性稍差；不易产生适应，且易产生敏化；C-痛觉感受器亚型： 热痛觉感受器：表达 TRPV1；冷痛觉感受器：表达 TRPM8；多模式痛觉感受器：表达化学感受器 (如 TRPA1)。离子通道：钠通道 (如 NaV 1.8和1.9) 和 钾通道 (如 TRAAK 和 TREK-1)
5、，调节痛觉感受器的兴奋性和/促成动作电位。C-纤维痛觉感受器：肽能 C 纤维：神经肽、P 物质和 CGRP，表达 TrKA 神经营养因子受体；非肽能 C 纤维：表达 c-Ret 神经营养因子受体、Mrg 受体、嘌呤受体亚型如 P2X3。（四）初级传入纤维与脊髓的联系不同类型的初级传入神经纤维传入至脊髓背角不同层面的神经元：无髓肽能 C 纤维（红色）和有髓 A nociceptors (紫色) 传入至最浅层, 与位于脊髓 I 层的大投射神经元（红色）和位于 II 层外侧的中间神经元（绿色）形成突触。无髓非肽能伤害性感受器 （蓝色）传入至位于 II 层内侧的中间神经元（蓝色） 。有髓 A 纤维（橙
6、色）传递非伤害性信息传入至 II 层腹内侧表达 PKC 的中间神经元。另一部分位于 V 层的投射神经元（紫色）接受从 A 和 A 传入的会聚性传入信号。（五）神经病理性疼痛的特点神经损伤引起的神经系统结构、功能发生可塑性变化，涉及整个疼痛传导通路。有痛觉过敏、超敏、自发性疼痛等表现。神经病理性疼痛如何传导？以下哪个不是由非肽能以下哪个不是由非肽能 C C 纤维表达（纤维表达（ ）A. TrKA 神经营养因子受体B. c-Ret 神经营养因子受体C. Mrg 受体D. P2X3正确答案：正确答案：A A解析：TrKA 神经营养因子受体由肽能 C 纤维表达。二、外周敏化机制二、外周敏化机制（一）外
7、周免疫机制外周敏化是由于神经损伤部位化学环境中炎症介质相关改变导致的(McMahon et al., 2008)。神经损伤启动免疫级联反应。组织损伤通常伴随内源性物质从激活受体细胞或损伤局部内非神经细胞或浸润至损伤局部的非神经细胞（包括肥大细胞、嗜碱性细胞、血小板、巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞等）释放，构成“inflammatory soup”。1.信号分子（inflammatory soup）神经递质、肽类和相关脂类、神经营养因子、细胞因子和趋化因子，以及细胞外蛋白酶及质子，如：5-HT、组胺、谷氨酸、ATP、腺苷、P 物质、CGRP、缓激肽、前列腺素、血栓素、白三烯、NGF、TNF-a、
8、IL-1、H+等。2.炎症介质的作用机制内源性致痛物质主要通过激活 DRG 神经元的 G 蛋白耦联受体、配体门控离子通道及酪氨酸激酶受体，引起伤害性感受器激活或敏感化而发挥致痛作用。直接兴奋伤害性感受器。增加神经末梢对致痛物质的敏感性。刺激致痛物质释放，级联放大效应。导致伤害性感受器可塑性改变。3.神经病理性疼痛关系密切炎症因子NGF-TrKA成年组织损伤后 NGF 是重要的炎症介质组分(Ritner et al., 2009)。直接作用于肽能C 纤维感受器 TrKA 受体。NGF 产生热敏和机械刺激敏化机制：首先 NGF-TrkA 相互作用激活信号转导通路，包括磷脂酶 C (PLC)，丝裂原
9、活化蛋白激酶 (MAPK) 和磷酸肌醇3-激酶 (PI3K)。这导致外周感受器靶蛋白功能增强，最显著的是 TRPV1，致快速的细胞水平和行为学上热敏化 (Chuang et al., 2001)。此外，NGF 也逆轴突运输至细胞核，促进前伤害性蛋白表达增加，包括 P 物质、TRPV1 和电压依赖性钠离子通道亚基 Nav1.8 (Chao, 2003; Ji et al., 2002)，同时还改变基因表达提高感受器的兴奋性并放大神经源性的炎性反应。TNF损伤导致大量细胞因子释放，其中主要是 IL-1、IL-6和 肿瘤坏死因子 a (TNF-a) (Ritner et al., 2009)。 细胞
10、因子对疼痛敏化的主要机制是炎症应答反应的增效作用和增加促炎症反应因子的释放，如：前列腺素、NGF、缓激肽。影响神经营养因子或细胞因子信号成为治疗神经病理性疼痛的一条途径。（二）伤害性感受器敏化1.injured nociceptor伤害性感受器表达多种免疫相关受体，与 NGF、白介素(IL-1、IL-6)、TNFa、缓激肽、前列腺素等发生相互作用 (Opree and Kress, 2000)。这些因子作用于感受器后引起 DRG 或三叉神经信号后 MAPK 等多种信号转导途径，引起基因表达变化，通过轴突运输至神经末端。引起外周神经伤害性感受器结构改变，最终导致高阈值的伤害感受器化学致敏，传导低
11、强度的痛觉刺激。2.intact nociceptor损伤神经的远端变性，使局部非损伤神经部分末端处于含有细胞因子和生长因子的化学环境。非损伤神经的 DRG 表达各种分子发生上调或下调，通过轴突运输至神经末端。引起外周非损伤神经伤害性感受器结构改变，导致高阈值的伤害感受器致敏，传导低强度的痛觉刺激。异位表达信号转导蛋白（新合成蛋白通过轴突运输） 。TNF 敏感化增强(Schafers et a.,2003)。非损伤的无髓传入纤维对机械刺激和热刺激敏感化 (Shim et al., 2005)，可能是DRG 中非损伤传入纤维 TRPV1的表达上调（Fukuoka et al.,2000;Husd
12、un et al.,2001） ，TRPM8表达上调（Katsura et al.,2006） 。非损伤神经 DRG 胞体 CGRP、BDNF、 P2X3表达上调（Fukuokaet al.,1998, 2001；Tsuzuki et al.,2001)。伤害性感受器的敏化与电压门控钠离子通道密切相关(DEevor,2006)：如果钠通道动作电位阈值降低，将更容易产生动作电位。钠通道有多种亚型，目前受到关注的是 Nav1.3、1.7、1.8和1.9。在 DRG 的小神经细胞均有分布，参与动作电位产生和伤害性感受器信号转导。1.3和1.7是 TTX 敏感型的，1.8和1.9是 TTX 不敏感型的
13、。文献提示1.3亚型在神经病理性疼痛时 DRG 中表达上调(Black et al., 1999) ，TTX 缓解神经病理性疼痛而不影响正常功能(Marcil et al.,2006)。钠离子通道由多个亚基组成，2亚基调节通道的门控、组装以及 TTX 敏感性钠通道的表达。在病理模型损伤的感觉传入纤维该亚基表达上调(Pertin et al.,2005)，而且在 2基因敲除小鼠病理性疼痛模型中痛敏减轻，DRG 小神经元 TTX 敏感性钠通道电流显著降低(Lopez-Santiago et al.,2006)。钠离子通道是目前公认的一个药物靶标。如抗心律失常药、局麻药(Tremont-Lukats
14、 et al.,2006)。局麻药在不影响正常感觉的剂量下能显著缓解神经病理性疼痛。（三）交感-感觉神经系统的耦合至少有两种涉及交感 - 感觉神经系统的耦合的机制：1.损伤和周围未损伤的神经元表现为 - 肾上腺素能受体化，对交感神经释放的肾上腺素发生反应，即非损伤传入纤维肾上腺素敏感化(Sato and Perl,1991)，用吩妥拉明阻断 肾上腺素受体产生镇痛作用。2.神经损伤引起生长因子 NGF、BDNF 等表达变化（Griffin,2006） ，使交感神经节后纤维在背根神经和损伤神经近侧异常芽生。因此，交感神经节后纤维传出兴奋可导致感觉神经元的敏感化和兴奋。（四）异位放电外周神经损伤后，
15、在神经损伤区及相应的感觉神经元细胞产生大量的自发性放电，即称为异位放电。这种异位放电长期轰击脊髓，引起脊髓水平的敏感化进而导致神经痛症状的产生。异位放电产生的确切机制还不清楚，目前比较一致的观点是多离子通道在损伤区和胞体膜大量聚集造成膜重塑是异位自发放电的主要原因。此外，这种异位冲动的产生与初级传入神经纤维神经元兴奋性升高，以及他们在脊髓形成的突触接触增加有关；新的电压敏感钠通道在产生异位冲动方面起重要作用，外周神经损伤后神经元细胞膜钠通道的密度增加是产生疼痛异位放电的重要原因。大多数试验表明损伤区或背根神经节 DRG 神经元胞体膜上电压依赖 Na + 、K+ 、Ca2+离子通道的改变造成了异
16、位放电，另外膜电位阈下震荡也起重要作用。在 Na +通道的研究中，NaV1. 8、NaV1.3的改变在异位放电中的作用倍受关注，被认为可能成为治疗慢性神经痛的一个分子靶点。另外，神经营养因子在 Na +通道基因表达中具有重要作用。炎症介质在神经病理性疼痛中有何作用？三、中枢敏化机制三、中枢敏化机制有神经解剖重构、细胞膜兴奋性增加、中枢去抑制、中枢免疫反应、突触效率增加、兴奋性神经递质释放增加。（一）脊髓的解剖重构A ：脊髓背角浅层。伤害性肽能纤维与 I 、II 层表层表达含 GluR2-的 AMPAR 的神经元联系，部分神经元投射至丘脑、臂旁核和导水管周围灰质。伤害性非肽能纤维与 II 层里层 表达含 GluR2 的 AMPAR 神经元联系。非伤害性粗纤维传入至深层但与 II 层腹侧部抑制性中间神经元突触联系。C：神经病理性疼痛时脊髓表层变化。外周神经损伤，使 C 纤维部分中枢末端的联系消失，但是使有髓的 A- 纤维从深层向浅层萌发纤维。位于 DRG 的损伤的感觉神经元发生细胞后信号转导及基因转录的变化，改变膜特性和信号传导。粗纤维开始
