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1、对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-7 - 1 - 对乙酰氨基酚泡腾片药学研究综述目录一、处方及工艺的综述二、质量研究与质量标准的综述三、稳定性试验的综述四、包装材料选择依据综述五、综合分析和评价对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-7 - 2 - 对乙酰氨基酚泡腾片药学研究综述一、处方及工艺的综述参照中国药典 2005年版二部中对乙酰氨基酚泡腾片的质量标准、对乙酰氨基酚的临床用量和市售制剂的规格，确定本品每片中含对乙酰氨基酚为0.3g。通过对本品处方的筛选，筛选出本品最佳的工艺方案如下：制粒方法的选择：分别对酸碱分别制粒法和酸碱混合后非水溶液制粒法进行考察可知，采用水进行分别制粒的方法，因对乙酰氨基酚
2、在湿润的环境中暴露于空气的时间过长，且干燥的过程中，温度和偏酸或偏碱的条件加速了水解过程，产生了较多的降解产物，故成品中对氨基酚的含量有所增加。而采用酸碱混合后非水溶液制粒法中，因为酸碱在混合制软材时已经发生了部分中和反应，制得的制剂不仅降解产物含量相对较高，崩解时限也显著延长，而当乙醇的浓度超过70%时，制得的制剂含量和有关物质检查符合要求，崩解完全，硬度合格、整洁美观。根据95%的乙醇与纯化水混合均匀（ 3：1）即可配制 71%的乙醇，综合考虑成本和操作因素，选择酸碱混合后71%乙醇制粒制备泡腾片。泡腾剂的选择：通过比较对酸源及碳源进行选择，并选择柠檬酸作为本品酸源，碳酸氢钠及碳酸钠作为本
3、品碳源。采用正交实验法对处方中对乙酰氨基酚占处方用量比例、酸源及碳源的比例及碳源中碳酸氢钠及碳酸钠的比例进行考察，并进行综合评定，最终确定处方中对乙酰氨基酚、 酸源及碳源的比例及碳源中碳酸氢钠及碳酸钠的最适合的处方为：对乙酰氨基酚的用量定为15%、酸源与碳源的比例为8：7、碳酸氢钠与碳酸钠比例为 20：1。润滑剂的选择：通过实验对聚乙二醇6000的用量进行了单因素考察，最终确定4%的聚乙二醇 6000 防粘冲效果好、无不溶物、无起泡现象、外观光洁，作为本处方润滑剂。粘合剂的选择：通过试验确定以PVP K30 作为本品黏合剂，其用量为0.1%，以其解决对于水敏、热敏及易挥发药物的制粒问题，这样既
4、解决了药物稳定性问题，又降低了干燥温度缩短了干燥时间。甜味剂及香精的选择：为使药物应用的耐受程度增强，使药物更易于用药者服对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-7 - 3 - 用，本品选择阿司帕坦作为甜味剂，加以适量香精改善药物口感，使制剂更加精良。本处方通过大量的试验工作，最终确定处方为：对乙酰氨基酚300.00 g 无水枸橼酸804.00 g 碳酸氢钠666.00 g 聚乙二醇 6000 82.80 g 聚维酮 K30 2.40 g 无水碳酸钠42.00 g 阿司帕坦39.00 g 柠檬香料15.00 g 硬脂酸镁1.50 g 制成1000片（每片重 1.80g）制备工艺为： 分别取处方量主辅料
5、过 16目筛备用； 取处方量对乙酰氨基酚 （300.00g） 、部分处方量无水枸橼酸（ 546.00g） 、碳酸氢钠（ 546.00g） 、聚乙二醇 6000（10.80g）和聚维酮K30（1.20g）混合均匀，加入适量 71%的乙醇制软材，用 16目筛制粒， 55热风循环烘干，16目筛整粒。 干颗粒与剩余辅料 （无水枸橼酸 258.00g、碳酸氢钠 120.00g、无水碳酸钠 42.00g、聚乙二醇 6000 72.00g、聚维酮 K30 1.20g、阿司帕坦 39.00g、柠檬香料 15.00g、硬酯酸镁1.50g）混和均匀，取少量中间体进行含量测定。 根据中间体颗粒含量，折算应压片重，用
6、冲压片机进行压片，其间抽取样品进行质量测定，应符合药典规定。 经检查合格的半成品采用包装机进行片剂的复合膜包装。经实际对处方及制法进行生产，并对所生产的片进行质量评定，结果，所生产的片工艺符合要求，制剂质量符合规定。确定以上生产处方及工艺制法为本品处方及工艺制法。二、质量研究及质量标准的综述本品为仿制品种，其标准来源于中国药典2005 年版二部对乙酰氨基酚泡腾片相关标准。参照以上标准，对本品进行了质量研究工作，并制定了本品质量标准。具体质量研究工作如下：对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-7 - 4 - 根据本品实际制备的样品观察，确定了本品性状：为白色或淡黄色片，片面可有散在的小黄点。鉴别：参照
7、中国药典2005 年版二部对乙酰氨基酚泡腾片标准，对本品进行鉴别试验，本实验是根据对乙酰氨基酚在酸性条件下能与亚硝酸钠与碱性 -萘酚反应，生成红色的原理进行鉴别，经实验，结果本品九批样品均符合规定。有关物质检查：本次研究对原标准进行了进一步的提高，除对本品中的已知杂质进行含量的检查外，另增加了对未知杂质的检查，以保证样品的质量稳定。经方法学考察可知本方法专属性强，空白辅料无干扰，经线性试验可知，对氨基酚峰面积与进样量线性关系良好，回收率试验可知，方法准确可靠，并经长期稳定性试验研究可知，本方法准确可靠，重复性良好、稳定，故确定其作为本品有关物质检查方法。含量测定：本次研究参照中国药典2005
8、年版二部，对乙酰氨基酚泡腾片标准中含量测定方法进行试验，经方法学考察结果可知，对乙酰氨基酚峰面积与进样量线性关系良好，方法重复性良好，经回收率试验结果可知，方法准确可靠。经以上质量研究工作，制定本品质量标准草案。项目测定方法限度性状观察白色或淡黄色片，片面可有散在的小黄点鉴别显色法显色反应高效液相色谱法对照品主峰保留时间一致检查酸度测定pH4.56.0 对氨基酚（ HPLC 法）对氨基酚不得过对乙酰氨基酚标示量的0.1%其他杂质（自身对照HPLC）各杂质峰面积和不得大于对照主峰面积的5 倍含量测定（ HPLC 法）含对乙酰氨基酚应为标示量的93.0%107.0%三、稳定性试验的综述对本品的三批
9、样品进行稳定性试验及影响因素试验，结果见14 号资料。由对乙酰氨基酚泡腾片影响因素试验结果表明，光照、 高温和高湿试验使本品产生少量降解产物，但并未使本品含量有下降趋势，含量和有关物质检查均符合本品质量标准草案的规定；其他各项考察指标均未有明显变化。本品在相对湿度75.0%的条件放置 10 天、92.5%的条件放置5 天后减重 5%，可能是水分使泡腾剂酸源和碳源发生酸碱中和反应所致，说明泡腾剂是湿度敏感制剂，具有较强的引湿性，因此必须密封贮存。经加速试验结果表明，本品按市售包装，在温度40 2、RH 75% 5%条件下放对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-7 - 5 - 置 6 个月，其外观性状、
10、含量、崩解时限、pH 值、对氨基酚、有关物质、微生物限度检查等主要指标与0 月相比无明显变化，质量稳定。经室温长期放置试验结果表明，本品按市售包装，在温度25 2、相对湿度60% 10%条件下，放置 12 个月，其外观性状、含量、崩解时限、pH 值、对氨基酚、有关物质、微生物限度检查等主要指标与0 月相比无明显变化，质量稳定。此试验尚未结束，正在进行之中。根据稳定性试验结果及市售品说明书，暂确定本品有效期为24 个月。四、包装材料选择的依据综述以上稳定性试验及影响因素试验结果表明，光照、高温、高湿试验使本品有关物质增加，且含量有下降趋势，但仍符合规定；高湿试验结果表明，本品是湿度敏感制剂，具有
11、较强的引湿性；加速试验及室温长期放置试验的结果表明，本品性质比较稳定，故本品贮存时应密封保存。 本品采用药品包装用复合膜包装经过长期留样和加速试验各项指标稳定、可靠。故本品采用药品包装用复合膜包装；贮藏为密封保存。五、综合分析和评价通过对本品的处方工艺考察，以及进一步处方工艺验证，确定了本品的处方及制备工艺；并且通过影响因素试验、长期留样试验和加速试验，进一步确定了本品的储存条件和稳定性，通过将本品与市售制剂的质量进行全面比较，结果表明，在本处方工艺条件下，制得的对乙酰氨基酚泡腾片质量符合要求，贮存期各项质量指标与市售品无显著差异。本品的质量研究方法来源与中国药典2005 年版二部相同品种的质量标准，通过方法学验证，该法完全适合本品的质量控制，同时为了进一步控制本品在生产、制备及贮存中可能的化学变化，本研究在原有已知杂质对氨基酚的测定基础上，增加了对未知杂质的测定，经过方法学验证，该法符合对本品未知杂质的测定。
