药用辅料在新型口服固体剂型中应用研究

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1、药用辅料在新型口服固体剂型中应用研究药用辅料在新型口服固体剂型中应用研究何勇 葛存俊 林利 药物制剂是由活性成分的原料和辅料所组成，因此 辅料是制剂生产中必不可少的重要 组成部分，也可以说“没有辅料就没有制剂” 。药用辅料是在制剂处方设计时，为解决制剂 的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中的，除主药以外的一切药用物料的统称。 在药剂学中辅料的作用主要有：(1)有利于制剂型态的形成；(2)使制备过程顺利进行；(3)提 高药物的稳定性；(4)调节有效成分的作用或改善生理要求。药物制剂处方设计过程实质是 依据药物特性与剂型要求，筛选与应用药用辅料的过程。 目前，药物制剂的发展方 向是使药物剂型

2、符合三效（高效，速效或长效） ，三小（剂量小，毒性小，副作用小）五方 便（服用方便，携带方便，生产方便，运输方便，贮存方便）的要求。下面主要介绍药用 辅料在长效（缓控释制剂） 、速效（口崩片）中的研究和应用。（一）缓释、控释制剂 近年来，随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统(drug delivery system ，DDS) 研究的深入，口服缓控释制剂(oral sustained or controlled release dosage forms) 日益增多。 该类制剂与传统制剂相比，具有功效大，选择性强和安全性好等特点。且由于其研究开发 周期短，经济风险小，技术含量高，利润丰厚而为制

3、药工业界所看重，是目前应用和开发 最活跃的系统。缓控释制剂的优点： 能够减少给药次数，改善患者的顺应性； 减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效； 增加药物治疗的稳定性。另外口服缓/控释制剂还可以避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药。由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂。是目前 发展最快，产业化水平最高的新型药物制剂。 在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物 在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。可以说缓控释制剂的发展虽然与制药设备的 不断发展更新有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用。20 世纪 90 年代以来的缓/控释制剂正发展成各具特点又相

4、互结合的 3 种类型，即定速 释放、定位释放和定时释放。本文就药用辅料在这 3 种类型制剂中的研究和应用加以概述。1 定速释放制剂定速释放制剂系制剂以一定速率在体内释放药物，该速率与体内药物的吸收速率可能 有一定相关性，但并不一定与之相等。1.1 骨架型缓/控释制剂 骨架型缓/控释制剂在释药机理上属于扩散控释系统。骨架型制剂的临床应用有各种剂 型，最常用的为口服制剂，其释药一般符合一级过程，合理的处方设计，其释药可达到零 级速率过程。按制剂骨架材料的不同可分为以下 4 种。 1.1.1 不溶性骨架缓/控释片 以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，无毒塑料为骨 架材料制成的药片。常用的不溶性骨架

5、材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷 和聚氧乙烯等。为了调节释药速率可在处方中加入电解质（如氧化钠、氧化钾或硫酸钠等） 、 糖类（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等）和亲水凝胶（如羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维 素钠或西黄蓍胶等） 。 1.1.2 亲水凝胶骨架缓/控释片 是目前口服缓 /控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的 60 %70 %。其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。药物水溶 性不同，释放机制也不同，对于水溶性药物主要以药物扩散为主，而对难溶性药物则以骨 架溶蚀为主。 亲水凝胶骨架缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料制成。亲水凝胶骨架材料可分 四类： 纤维素衍生物（

6、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等非纤维素多糖（如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等） 天然胶（果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西 黄蓍胶等） 1.1.3 蜡质骨架缓/控释片 亦即生物溶蚀骨架片，借蜡类或酯类的逐渐溶蚀释放 药物。由于骨架的释药面积在不断变化，故难以维持零级释放，常呈一级速率释药。其释 药过程是一种溶蚀- 扩散-溶出过程。 常用的蜡质骨架材料有：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕 榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔导剂

7、有聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇1500、1400、600 和水溶性表面活性剂。 1.1.4 混合材料骨架缓/控释片 混合材料骨架缓释片系将药物与 2 种以上的不溶 性蜡质、亲水凝胶骨架材料等相互混合后制成的。 1.2 薄膜包衣缓/控释制剂 包衣技术也是制备口服缓释制剂最常用和最有效的方法之一，片剂、胶囊、颗粒、小 丸等均可用包衣方法。此类制剂在释药机理上属于扩散控制系统常用膜包衣材料有醋酸纤 维素、EC、聚丙烯酸酯、PVA 等。随着包衣技术的发展，水分散体薄膜包衣材料品种不断 增多，现有聚丙烯酸树脂水分散体、EC 水分散体(Aquacoat 和 Surelease 两种商品) 、醋

8、酸纤维素胶乳等。Vasilevska 等3 仅用水溶性 Eudragit L 和 S 包衣制备的盐酸地尔硫卓 控释丸能控制药物释放 24h 以上。 蜡质包衣缓释制剂是对各种含药小丸或颗粒包以不同厚度的药用蜡质，以获得释药 时间长短不一制剂。常用包衣材料有琼蜡、硬脂酸、氢化棉籽油和巴西棕榈蜡等。 微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纤维素，醋酸纤维 素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物，高纯度聚氢乙烯、 聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺、和聚苯乙 烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物质（如微粉化糖粉等） ，或其他可溶

9、性高分子材 料（如聚乙二醇和甲基纤维 素等）作为膜的致孔剂，用以调节释药速率。胃溶性膜包衣缓释制剂是用胃溶性薄膜包衣材料制备。常用的有羟丙基纤维素，羟丙基 甲基纤维素，聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯中性甲基丙烯酸酯 共聚物。 肠溶性膜包衣缓释制剂，是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料制成以往曾 采用“CAP“、“MCP“、“CATHP“等纤维素。 复合材料膜包衣缓释制剂是将多种膜材料在溶媒中混溶后，形成复合材料膜包衣液， 对药物包衣，如聚碳酸钠脱乙烯壳多糖聚电解质，乙基纤维素与水溶性包衣材料混合使 用等。 多层包衣膜缓释制剂是以不同浓度的同种包衣材料溶液或不同的包衣材料溶

10、液依次 对药物制剂（如颗粒、小丸或片剂）分别包上两层或多层包衣膜，常用的胃溶性纤维素衍 生物有羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟乙基纤维素等；胃溶性聚乙 烯衍生物有聚乙烯吡咯烷酮，PVP乙酸乙烯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等；肠溶性纤维素衍生物有邻苯 二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素和六氢邻 苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等；肠溶性丙烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸共聚 物等。1.3 渗透泵型控释制剂 渗透泵型控释制剂系用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵片以其独特的释药方 式和稳定的释

11、药速率引起人们的普遍关注，是目前应用最为广泛的渗透泵制剂，是迄今口 服控释制剂中最为理想的。一般渗透泵的渗透压比释药环境高 56 倍，半透膜厚度 10100m ，释药孔径 100300m。按照其结构特点，可将口服渗透泵制剂分为单室 渗透泵片和双室渗透泵片两类。 1.3.1 单室渗透泵片 单室渗透泵片片芯包含药物和促渗透剂，外包一层控速半渗 透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入 片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，加之高渗透辅料溶解，使膜内外存在大的渗透压差， 将药液以恒定速率压出释药孔4 。其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物 溶尽。 1.3.

12、2 双室渗透泵片 双室渗透泵片药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的室 内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，下面为盐类或膨胀剂，片外再包半透膜，在靠片 剂上面一室的片面上用激光打一小孔。水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生压力，推 动隔膜将上层药液顶出小孔。此技术适合于制备水溶性大或难溶于水或有配伍禁忌的药物。 但至今未有此类型产品问世。激光打孔有可能将膜灼烧或使孔径不一，且释药道较少时， 口服后孔道易在胃肠道被堵塞而导致无规则释药。近年有人在成膜材料中加入致孔剂(水溶 性物质) ，改善膜的通透性，制成微孔型渗透泵5 。许多研究者也已尝试利用水分散体包 衣技术制备口服渗透泵制剂，并对其释药机制

13、进行了研究。 1.4 其它 如干乳缓释制剂，离子交换树脂缓/控释制剂，缓/控释固体分散体制剂， 缓/控释微囊和微球，包合物缓/控释制剂等。 2 定位释放制剂 定位释放制剂系在胃肠道适当部位长时间停留并释放一定量药物，以达到增强局部治 疗作用或增加特殊吸收部位对药物吸收为目的一类制剂技术。 2.1 胃内滞留给药系统 近年来应用流体动力学原理(HBSTM) 制备的胃内漂浮控释制剂(片剂或胶囊) ，可通 过延长制剂在胃内的滞留时间来改善药物的定位释放和吸收。常用亲水凝胶和蜡质等混合 材料制成，其中有胃内漂浮系统，胃内膨胀系统和胃内渗透压控释系统等。一些主要从胃 部吸收的有机弱酸类药物 ;具有主动转运

14、特殊部位吸收的药物;某些在胃液溶解大于肠道消 化液的药物 以及临床上特定要求的药物(如抗胃幽门螺杆菌引起的胃炎、胃溃疡疾病的抗 生素和呋喃唑酮等) ，均可制成胃内滞留漂浮片。Longer 等利用生物粘附材料聚卡波普制 成胃内滞留制剂， 亦有人将生物粘附作用和胃漂浮作用相结合制备了可漂浮的盐酸索他洛 尔粘附制剂 。2.2 结肠定位给药系统该系统是近年来研究较多的定位释放技术，对于结肠疾病(慢性结肠炎、结肠癌等) 的 治疗及避免蛋白质、多肽等药物口服被胃肠蛋白酶破坏，增加药物在肠道吸收有重要意义。 常用的结肠定位技术有:利用结肠高 pH 值条件下溶解包衣材料或结肠特殊酶或正常菌丛分 解特异性聚合物

15、如 -淀粉、果胶酸钙等。Milojevic 等利用直链淀粉不被小肠酶系分解， 而是大肠菌丛发酵的特点，与 EC 混合包衣制成了 5 - 氨基水杨酸的结肠定位释药制剂。 该制剂在 PH112 和 PH712 的释放介质中均不释放药物，而在大肠细菌液中迅速释放药物。3 定时释放制剂定时释放系统又称脉冲释放系统，该系统不同于零级释药的控释制剂，其目的不是维 持稳定的血浓药度，而是根据人体的生物节律变化特点，按生理治疗需要定时单次或多次 释放药物，能避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。3 1 膜控释的定时给药系统陈燕忠等将法莫替丁与淀粉糊精等稀释剂混合制得微丸，然后用亲水性

16、的高分子聚合 物包衣，作为溶胀崩解层，最后用 EC 包衣形成一层控释膜。释放度试验显示，在 01h 和 1012h 分别有一次比较集中的爆发式释药过程，其累积释药百分率分别在 4060%和 60100%之间。3 名健康志愿者口服法莫替丁脉冲控释胶囊后，相对生物利用度初步估算 约为口服普通片剂的 80%，血药浓度- 时间曲线在服药后 12h 和 1315h 呈双峰现象， 近似于口服 2 次剂量的普通片，从而达到了夜间抑制胃酸分泌的目的。3 2 渗透压控释定时释药系统Wang 等选用不溶性的胶囊囊身和半透性的胶囊囊帽，药装于囊身，渗透活性物质装 入囊帽，囊身与囊帽间加一不透水的刚性材料(类似活塞) 。渗透活性物质在水性环境中吸 水，经一定时间后产生足够的渗透压，推动活塞并将装药的囊身推出，药物释放。利用该 原理，将胶囊反复套接，可得到多次脉冲释药的控释系统。 3 3 膨胀控释定时释药系统Scherer DDS 公司 研制开发