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1、【摘要】 动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，在无症状心肌缺血中，炎症因子的表达有何 特点及机制，本文就此对国内、外研究进展作一综述。 【关键词】 心肌缺血;炎症;动脉硬化无症状心肌缺血(silent myocardial Ischemia，SMI)又称为无痛性心肌缺血或隐匿性心肌缺血， 是指确有心肌的灌注、功能或电活动短暂性改变，但无胸痛症状，在心电图上表现为缺血 性的 ST-T 改变。SMI 在冠心病中非常普遍，可导致心肌可逆性或永久性损伤，并引起心 律失常、泵衰竭、急性心肌梗塞或猝死。25%以上的心肌梗塞可以无症状1，而其预后同 症状性心肌梗塞同样严重2。运动平板试验和动态心电图是其最常用的检
2、测方法，但是运 动平板试验存在着高达 10%35%的假阳性率，特别是对无症状者(尤其是女性)。而动态 心电图监测中 ST 段压低并不总是心肌缺血的确切证据 3,4，因此，寻找对诊断 SMI 更为 敏感的检测指标有重要意义。炎症反应是多种炎性细胞、递质、细胞因子共同作用的结果。 血管反应是炎症的中心环节。1 炎症与冠心病1999 年 Ross5明确提出“动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种炎症性疾病” ，指 出 AS 具有慢性炎症反应特征的病理过程，而且 AS 从粥样硬化形成到斑块破裂，以致血 栓形成的各个阶段，都有不少炎症细胞和炎症介质参与。因而炎症与急性冠脉综合征(AC
3、S)密 切相关，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)，尤其是 ACS 是一种炎症过程6。在 AS 的 形成中，炎症反应最初是一种具有防御意义的保护性反应，当反应过度并逐渐演变成慢性 时则形成病理性斑块。研究表明，血管内皮受损可能是炎症反应的始动环节7。当血管内 皮因病原微生物感染、脂质浸润等因素受损后，局部发生炎症反应，局部炎症细胞能产生 和释放细胞因子。炎症细胞因子可减少基质合成并增加基质降解，从而利于斑块破裂。大 量证据支持这样一种假设，在 AS 全过程中(早期形成、病变发展和最后血栓形成)炎症均起 到重要作用。随着对这些炎症过程的认识，不断发现新的炎症介质，为临床医生评价心血 管病人的危险
4、性和选用不同的治疗方法提供新的依据。1.1 C-反应蛋白(CRP)在炎症因子的研究过程中，CRP 备受关注。一系列临床资料显示高敏 CRP 可以作为预 测冠心病事件的独立因子8。伴有高敏 CRP 水平升高的健康人群未来发生心血管事件的 可能性也相应增高9。目前认为，CRP 对促进 AS 和内皮细胞的炎症反应具有直接的影响 10。CRP 通过与内皮细胞相互作用，改变内皮细胞的表型，导致血管损伤、斑块破裂、 冠脉血栓形成; CRP 除了能促进内皮细胞的活化，还能抑制骨髓内皮母细胞的活性和分化， 内皮母细胞在出生后的新血管形成时扮演着重要角色。CRP 抑制内皮母细胞的作用是 CRP 加重慢性缺血的重
5、要原因之一;另外，CRP 还能明显增强核转录因子-B(NF-B)的活性， 促进大量前炎症因子的转录。因此，CRP 不仅仅是 AS、冠心病事件炎症标志，而且也是 这些疾病的中间介质。CRP 除了对内皮产生致炎作用外，还可以对血管平滑肌细胞产生致 炎作用。大量的实验室证据和临床资料表明，一定浓度的 CRP 能直接上调血管平滑肌 1 型 受体，刺激血管平滑肌的迁移、增殖，新内膜的形成和活化氧 ROS 的产生，预测心血管事 件11。Arroyo-Espliguero 等12对 852 例心绞痛进行了为期一年的随访，结果发现发生 ACS 组高敏性 CRP 水平明显高于慢性稳定性心绞痛，并且高敏性 CRP
6、 与冠状动脉造影中显示的复杂病变数量相关。提示 CRP 水平可独立预测冠状动脉疾病患者未来心血管事件的 严重性，并与 ACS 中冠状动脉复杂病变的数量相关。Low 等将高血压、高血脂、高血糖和 吸烟等冠心病的危险因素同 CRP 一起作多元相关回归分析后认为，CRP 是胸痛病人是否发 展为急性心肌梗塞的最好指标13，同急性心梗病人心梗后心室重塑和心功能也密切相关。1.2 粘附分子粘附分子是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互作用的膜表面糖蛋白， 目前分为 5 大类：(1)选择素家族;(2)免疫球蛋白超家族;(3)整合素家族;(4)钙离子依附的细胞 粘附素家族;(5)其他未归类的分子。粘附
7、分子参与了胚胎发育和分化、炎症与免疫应答、凝 血与血栓形成等多种生理、病理过程。近年对前两者研究较多。1.2.1 选择素：选择素家族包括血小板选择素(P-selectin)、内皮细胞选择素(E-selectin) 和白细胞选择素(L-selectin)。选择素家族主要介导白细胞血管壁粘附的第一阶段即可逆性 粘附阶段，使白细胞流动性减慢，形成滚动，为进一步粘附创造条件。E-selectin 只在活化 的内皮细胞表达，是内皮细胞受损的标志。可溶性 E-selectin 在高脂血症患者中增高并随降 脂治疗而下降。L-selectin 在白细胞激活时表达，由其跨膜区蛋白裂解而快速释放。冠脉造 影证实了
8、心肌梗塞相关动脉中的中性粒细胞表面有 L-selectin 脱落。P-selectin 主要在内皮 细胞韦-巴氏小体和血小板 颗粒表达，有研究显示：P-selectin 与动脉粥样斑块的形成有 关，并导致斑块的稳定性下降14。目前认为 P-selectin 参与从白细胞的粘附到不稳定斑块 破裂及血栓形成的全过程。有研究示15，16测定急性心肌梗塞、陈旧性心肌梗塞、不稳 定性心绞痛和对照组病人血浆可溶性 P-selectin 水平，发现在急性心肌梗塞和不稳定心绞痛 组 P-selectin 水平显著升高。上述研究表明，检测血浆 P-selectin 的水平可以作为预测 ACS 的标志。1.2.2
9、 免疫球蛋白：免疫球蛋白超家族主要包括细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)、血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1)及血 小板内皮细胞粘附分子-1(platelet-endothelial adhesion molecule-1， PECAM-1)。ICAM 有三 个：ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3，是免疫系统的粘附分子，可与整合素结合。细胞粘附分 子在受损或白细胞介素(IL)-1、肿瘤坏死因子 (TNF-)、干扰素 等炎性因子的刺激下 由内皮细胞表达17。与相关选
10、择蛋白结合后，ICAM -1、VCAM-1 从循环中获取淋巴细胞 和单核细胞，促进淋巴细胞聚集，促使单核细胞进入内皮18。临床研究表明，升高的细 胞粘附分子血浆浓度及增加的颈动脉内膜厚度与某些动脉粥样硬化活动的危险度相关19。 在某些临床研究中，抑制素治疗可以降低粘附分子的血浆浓度。1.3 基质金属蛋白酶：基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一类锌离子 依赖性的内肽酶组成的酶家族。根据它们的结构和底物特异性将 MMPs 分为四组：间质胶 原酶、明胶酶、间质溶素和膜型基质金属蛋白。Galis 等20研究了几种 MMPs 的表达，发 现动脉粥样斑块与非病变
11、的动脉有着不同的 MMPs 表达形式，这表明 MMPs 参与了 AS 的 发生和发展中的基质重建过程。Herman 等21研究发现，人动脉粥样硬化斑块内的内皮细 胞、平滑肌细胞与巨噬细胞均表达 MMP8，与型胶原的分解片段共存于易于破裂的斑块 肩部，提示 MMP8 在斑块的破裂中也起重要作用。因此，MMPs 还是一类与斑块不稳定及 破裂关系十分密切的蛋白水解酶类。一系列临床研究表明7，22-24MMP 基因的表达与冠状动脉粥样硬化严重性密切相关。2 炎症与 SMI研究表明一种特别的炎症系统激活生化模式能解释 SMI 患者缺乏心绞痛症状25,26。 SMI 发生的可能机制与抗炎症因子表达的增加及
12、细胞黏附分子表达的减少相关。2.1 Th2 型因子活化可减少疼痛感T 淋巴细胞和单核细胞导致动脉粥样硬化损害可能与斑块的不稳定性及冠脉事件相关 27。T 淋巴细胞反应分为促炎症反应(Th1)型和抗炎症反应(Th2)型28。Th1 型的激活导 致前炎症因子(TNF-、IL-1、IL-6 及 IL-8)的释放，然而 Th2 型的激活导致内啡肽和抗 炎症因子的释放(IL-4、IL-10);前炎症因子的激活加强疼痛感觉，而 Th2 型因子的激活减少 疼痛感知30。Mazzone 等25 研究表明无症状缺血患者中 Th2 型的活化能诱导大剂量的 抗炎症因子的产生、内源性阿片物质的产生及外周苯二氮卓受体(
13、PBRs)的高表达。2.2 相关的细胞因子释放可减轻疼痛感炎症因子参与疼痛感知，且促炎症反应与抗炎症反应在疼痛感知中具有不同作用，特 别是前炎症因子能诱导疼痛感知器的释放，如缓激肽、降钙素基因相关肽(CGRP)及刺激迷 走神经的传入。疼痛感知取决于前炎症因子与抗炎症因子微环境的平衡26。在一些细胞 因子中，IL-1 是一种能引起痛觉过敏的前炎症因子。实验数据表明 IL-1 能促进 P 物质 和 CGRP 产生30;相反的，IL-1 受体拮抗剂能减弱 IL-1 引起的痛觉过敏。皮下注射TNF- 能导致痛觉过敏及炎症反应，能激活 C 型伤害感受器的表达，引起明显的、剂量 相关的皮肤血管渗透性增加，
14、诱导前炎症因子(IL-1、IL-6、IL-8)的产生，并且激活用于合 成前列腺素的环氧合酶相关通道31。实验同样表明已酮可可碱能阻止 TNF- 的释放从而 相应的减少疼痛感知。抗炎症因子能通过提高神经激活阈值而阻断疼痛传导通路的激活;另 外，抗炎症因子能对转录因子 NF-B 产生一种延迟的阻断效应，从而导致疼痛调节物质 的减少或消失。在大鼠神经疼痛模型研究中，抗炎症因子 IL-10 能减少强啡肽引起的异常 性疼痛32。其它的数据表明在无症状冠心病患者中 IL-10 表达水平明显增加。Hsieh 等33证 实年龄及高敏 CRP 是 SMI 的高危因素(P0.05)，高敏 CRP 能帮助检测出糖尿
15、病患者 SMI 的发生以便强化冠心病的治疗而减少未来冠心病的发病率及死亡率。3 结 语综上所述，免疫系统炎症因子的产生能参与调控 AS 的形成及疼痛感受。目前，炎症 因子已可作为冠心病的一个新的预测因子(如 CRP 等)，评价冠状动脉的病变程度。随着对 其发生机制的深入了解，越来越多的炎症介质可以用来帮助临床医生预测心血管疾病的危 险性，为早期干预和降低死亡率提供新方法。而在 SMI 中炎症因子的表达与有心绞痛冠心 病患者中的表达有何不同?为什么会出现这些不同?哪些因子可以作为预测指标?甚至可以作 为潜在的治疗靶标?这些都是有待解决的问题，需进一步的研究。 【参考文献参考文献】 1 陈春林, 张随学. 在体女性盆腔动脉血管网数字化三维模型构建方法及意义J. 中 国实用妇科与产科杂志. http:/ 2 徐玉静,欧阳振波,刘萍,陈春林. 磁共振成像在子宫肌瘤动脉栓塞术中的应用价值J. 中国实用妇科与产科杂志. 2011(04) 3 方驰华,苏仲和. 数字医学技术在胰腺肿瘤诊断和可切除性评估中的研究J. 实用 医学杂志. http:/ 2010(10) 4 欧阳振波,刘萍,余艳红. 女性骨盆研究进展及意义J. 中国实用妇科与产科杂志. http:/ 5 刘萍,余艳红,陈春林,欧阳振波,宋小磊,王宏琢,昌仁民,王建平. CT 扫描计算机三
