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1、附件 6：治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则一、介绍本指导原则为糖尿病的治疗药物和治疗用生物制品的临床试验提供建议。在以下的讨论中，简要描述了 1 型和 2 型糖尿病及其治疗目标，为临床试验设计、适用于不同研究阶段的终点事件和适宜的人群等问题提供指导原则。这些问题适用于 1 型和 2 型糖尿病。本指导原则不讨论临床试验设计或统计学分析的一般问题。本指导原则重点是特定药物的研发和试验设计。同测量糖化血红蛋白（HbA1c ，糖基化血红蛋白或糖化血红蛋白）的改变一样，这些问题仅用于糖尿病研究中。HbA1c 的下降直接反应血糖控制的改善。因此，对于糖尿病的短期高血糖治疗和长期微血管并发症的控制，
2、HbA1c 被认为是一个良好的有效替代指标。本指导原则仅视为推荐性的建议。二、背景和治疗目标糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为特征的慢性代谢性疾病。脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌和反应缺陷的重要表现。大多数糖尿病患者为 1 型糖尿病（免疫介导或特发性）和 2 型糖尿病（进展性胰岛素抵抗和 -细胞功能衰竭并存的复杂病理生理，并有遗传背景）。糖尿病也与妊娠期间激素水平、遗传缺陷、其他内分泌病、感染以及某些药物有关。上述研究均采用 HbA1c 的改变来评价血糖控制水平。HbA1c 这个替代终点反映了有益于治疗糖尿病的直接临床疗效（高血糖及其相关症状），而且降低 H
3、bA1c 可以合理地预期减少微血管并发症的长期风险。此外，已逐渐认识到诸如高血压、吸烟和血脂异常等心血管疾病的危险因素在糖尿病患者中尤为重要，因为目前糖尿病已被认为是动脉粥样硬化性心脏病的等危症。三、糖尿病的诊断糖尿病诊断应尽可能依据静脉血浆血糖，而不是毛细血管血的血糖检测结果。若没有特殊提示，文中所提到的血糖均为静脉血浆葡萄糖值。血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病并发症的关系来确定。目前常用的诊断标准和分类有世界卫生组织（WHO）1999标准和美国糖尿病学会（ADA）2003年标准。我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准。表1 糖代谢分类糖代谢分类WHO 199
4、9（mmol/L）FBG 2hPBG正常血糖（NGR）220mg/dl)； IGT：2 小时8.9 mmol/L(160mg/dl)且12.2 mmol/L(220 mg/dl)。ADA的IFG切点为5.6 mmol/L，IFG下限切点下调，扩大了糖尿病的高危人群，对糖尿病及心血管并发症的防治可能具有意义。但目前对空腹血糖在5.66.0mmol/L人群发生大血管病变的危险性是否明显增加尚缺乏充分的证据。我国空腹血糖异常切点仍用WHO的标准。空腹血浆葡萄糖或75g葡萄糖口服负荷试验（OGTT）后2小时血糖值可以单独用于流行病学调查或人群筛查。但我国资料显示仅查空腹血糖，糖尿病的漏诊率较高，理想的
5、调查是同时检查空腹及OGTT后2小时血糖值。但人体的血糖浓度容易波动，且只代表某一个时间“点”上的血糖水平，而且不同的医院检测有时也会出现差别，特别对于处于血糖临界点的人，很难明确治疗方案。而糖化血红蛋白（HbA1c）却不同，这项指标检测方法简便易行，结果稳定，不受进食时间及短期生活方式改变的影响；变异性小；检查不受时间限制，患者依从性好。近年来人们越来越倾向将糖化血红蛋白作为筛查糖尿病高危人群和诊断糖尿病的一种方法。2010年ADA指南已将HbA1c6.5%作为糖尿病诊断标准之一。但HbA1c6.5% 也不能除外糖尿病，需进一步行糖耐量检查。我国HbA1c检测方法的标准化程度不够，HbA1c
6、测定的仪器和质量控制尚不能符合目前糖尿病诊断标准的要求。期待在我国逐步完善糖化血红蛋白测定的规范化工作。就临床诊断而言，急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，若没有明确的高血糖病史，就不能以此诊断为糖尿病，须在应激消除后复查。四、治疗糖尿病药物的临床研发(一一)试验设计试验设计和和实实施施1.血糖控制和糖尿病相关合并症治血糖控制和糖尿病相关合并症治疗疗的的优优化化个体化治疗是糖尿病患者合理化控制血糖的根本。因此，一些研究允许患者在随机入组之前使用其他降糖治疗，以确保入选患者的糖尿病控制水平可以达到临床研究目的。这样的研究常常允许入选患者使用一种特定种类的降糖药物（例如，2 型糖尿病
7、患者以二甲双胍作为基础治疗），随机化期间加用试验药物（或生物制品）或加用安慰剂。随机分组后加用新的非试验药物或在基线药物许可范围内改变药物实际剂量可能会混淆有效性和安全性的结果和判断。为解释结果应该仔细记录这些其他治疗引起的任何变化。当开始计划探索性的期临床研究时，建议申请人设计随机分组之前的导入期，允许进行糖尿病患者教育，优化饮食和运动的依从性。这 68 周导入期的目的也是考虑到代谢控制参数的稳定性（例如，HbA1c 、果糖胺），以便能够最准确的评价药物不同剂量的有效性。假设临床试验期间强化其治疗干预和患者的依从性，那么没有这个导入期可能会导致过度夸大真正的治疗效果，而通常一般的医疗过程中无
8、法达到这样强化的治疗干预和良好的依从性。除此之外期临床试验中安慰剂导入期能够帮助筛除依从性差的受试者。建议可以通过严格设计的研究为新药提供有效性数据。应该按照现行医疗标准充分控制糖尿病合并症，纳入到与临床试验方案相吻合的入选标准中。随机分组后应该详细记录针对控制糖尿病合并症的治疗情况（即基础治疗上加用这些治疗方法），因为这些治疗可能混淆试验用药或生物制品的有效性和安全性的判断。HbA1c 的改善已经成为许多联合用药治疗试验设计的标准替代终点指标。糖尿病患者以下情况被认为是有效的治疗方案，即 HbA1c 水平稳定或有一定程度改善：1）胰岛素需要量的显著下降（无论是 1型还是 2 型糖尿病）；2）
9、口服降糖药数目和剂量的减少（2 型糖尿病患者中）。尽管在许多研究设计中 HbA1c 适合做替代终点，但对于存在明确安全性问题的药物来说，应有证据表明，与糖尿病有关的严重致残率和致死率得到改善（例如以临床结局为终点研究）是药物治疗获益的更有说服力的证据。2.1 型糖尿病型糖尿病在早期，胰岛素是治疗 1 型糖尿病患者最基本的降糖疗法。因此，除非是胰岛素类似物或其他胰岛素受体配体外，1 型糖尿病患者所有的试验性治疗（及相应的安慰剂，若适用的话），应该在联合胰岛素治疗的基础上开展研究。临床前试验数据或之前对特殊的作用机制的了解，或许可以显示一种试验药物通过与胰岛素受体结合或通过影响血糖吸收和代谢，可以
10、潜在地导致或加重低血糖事件的发生。如果预计试验药物可能会直接或间接影响胰岛素作用而导致低血糖，那么研究设计应该考虑到胰岛素剂量调整方法，从而使试验中的受试者避免低血糖事件的发生。然而，需要调整胰岛素剂量避免低血糖事件发生的同时，与胰岛素相互作用的药效学，可能成为研究设计、解释说明和判断新药有效性的重要挑战。例如，假设必须调整胰岛素剂量来控制血糖同时避免低血糖的发生，盲法试验的受试者和研究者的治疗方案可能是不实际，也是不安全的。非盲法对照试验可能适合用于某些情况，特别是在有明确客观终点的试验中是合适的。另外，非盲法对于解释主观终点事件非常有限（例如患者报告的结果），故主观终点事件仅可纳入次要安全
11、性评价。3.2 型糖尿病型糖尿病采用安慰剂对照的单药治疗试验、安慰剂对照的联合药物治疗试验和阳性药对照试验能够评估治疗 2 型糖尿病新药的有效性和安全性。因为 2 型糖尿病具有进展性的特点且需要多种药物联合治疗，所以临床研发项目应该涉及评估新药作为单药治疗和与多种其他上市的降糖药物联合治疗用药的情况。以往，治疗 2 型糖尿病的口服制剂（如磺脲类降糖药）的批准主要是基于没有基础药理学治疗的安慰剂对照试验，试验中除了试验用药，所有随机受试者只能接受合理的饮食和运动计划。随着糖尿病的医疗进展，现在为单纯的安慰剂对照试验找到合适的候选者可能比较困难，因为大部分已被诊断为糖尿病的患者正在接受早期药物治疗
12、。对于劝说患者停止现有治疗并加入新药作为单药治疗的安慰剂对照试验中应注意的事项包括：知情同意、疾病的严重性和病程、糖尿病合并症存在的情况、以及现有药物治疗的剂量。此外，血糖控制差的患者应该严格遵守中途退出或撤药的标准并在临床试验方案中注明。中断有效治疗让患者入选长时间的安慰剂对照的试验(例如超过 6 个月)可能会引发伦理问题，而倘若试验方案中包括有关患者高血糖和血糖控制差时必须严格退出或采取挽救措施的标准，安慰剂对照试验为 6 个月或少于 6 个月可能是合适的。在这些试验中，满足退出试验标准的患者数目可以用来评价药物的有效性。无论如何，我们认为安慰剂对照（有或没有背景治疗）和阳性药物对照研究均
13、能够提供基本的安全有效的数据以获批准。3.1 新新药药作作为单药为单药治治疗疗的研究的研究大多数能入选作为新的治疗用药物研究的 2 型糖尿病患者，可以单用或与其他降糖药物联合使用。研发单独给药治疗 2 型糖尿病的新药，可以在未使用过任何药物治疗，且通过饮食和运动来控制血糖的受试者中进行。倘若这些受试者在研究期间能连续保持良好的代谢控制，那么他们能够参加长达 24 周的安慰剂对照和剂量对照研究。同样，使用低剂量单药治疗并且血糖控制良好的患者可以中止其药物治疗，并在严格的血糖监控的条件下，入组某试验单药治疗的安慰剂对照研究。对安慰剂组患者因血糖控制不佳而导致脱落的数量应有合理的估计，以保证对有效性
14、和安全性进行可控的评估。对期或期临床研究，不管受试者入组时 HbA1c 水平是多少，在整个研究过程中应适当监测血糖水平，当血糖持续升高或加重并超出事先设定的阈值时，应该给予补救治疗。即使由血糖控制差导致较多的受试者退出而早期中断治疗，但至少从有效性角度仍能解释该试验结果。符合脱落标准的比率可用来进行有效性评估，有以下两种方法：如果进行了事件采集，可采用事件发生时间分析法；基于治疗成功或失败的“二元结局的应答分析”方法。从理想的角度来讲，即使符合血糖补救标准的受试者而接受了其他治疗或更换了治疗也应该继续完成该试验，以对研究药物或生物制品进行安全性评估。在已经接受积极糖尿病治疗的受试者中进行期或期
15、试验，研究一种新药作为单药治疗的有效性会存在更多的问题。在终止糖尿病治疗时，绝大多数患者可能经历血糖控制的严重恶化时期。这些受试者需要在清洗期进行仔细的血糖监测。未知的但可能有很高比例的受试者仅仅因为随机前血糖控制差而不能入选或在初始治疗的几周内由于试验用药或安慰剂的有效剂量不足而导致血糖恶化从而中止治疗。清洗期应该考虑现有治疗药物的药代动力学特性（如5个半衰期）及HbA1c反映近23个月的平均血糖水平的事实。在最终确认试验药物的治疗时间长短之前，应考虑先前治疗药物的药效作用持续时间及试验药物的预期药效作用时间（如血浆葡萄糖，HbA1c）。阳性药物与安慰剂（或两种阳性治疗，如低剂量与高剂量试验
16、用药）之间，符合血糖补救治疗标准的受试者的比例差异可作为有效性的衡量标准。3.2 现现有治有治疗疗基基础础上的新上的新药药研究研究对于服用两种或两种以上降糖药物来控制血糖的受试者，在期或期临床试验时可采用随机研究，在研究中用试验药物或相应的安慰剂替代正在服用的药物。在此类期临床试验中，申请人可进行多种剂量调整及剂量探索，通常治疗的时间为 1216 周。将试验药物作为附加治疗的期临床试验，经典的设计不是用试验药物替代现有的治疗药物，而是将试验药物加入到现有治疗中。通常情况下，这些研究设计为安慰剂对照的优效性试验或阳性药物对照的非劣效性试验。在这些研究中，对于按已批准的治疗方法在药物剂量达到最佳或接近最佳时血糖仍未得到有效控制的患者，可随机分到几种不同剂量的试验药物或安慰剂组中,并作为现有药物治疗（或在阳性对照试验中已获准可以这样附加使用的治疗）的附加药物。受试者达到最佳或接近最佳批准治疗剂量的理由有两个：1）大多数临床医生在考虑加用另一种降糖药物来改善血糖控制之前，先调整了这种药物剂量；2）在试验期间，为更加
