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1、1慢性乙型肝炎 YMDD 变异与中医证型的临 床研究【摘要】 目的探讨拉米夫定治疗后慢性乙型肝炎 HBV YMDD 变异与中医证型的相关性。 方法可统计的 100 例服用拉米夫定的慢性乙型肝炎患者，根据中医辨证分为肝郁脾虚组 40 例，湿热中阻组 20 例，肝肾阴虚组 20 例，瘀血阻络组20 例。分别检测肝功能、乙肝三系定量、HBV DNA 定量、YMDD 变异。比较6、12、18 个月时各组的 ALT、AST、TBIL，HBeAg 转阴率，HBeAg/HBeAb 转换率，YMDD 变异率。 结果各组 HBV YMDD 变异发生率 6 个月时无差异或差异无统计学意义。12、18 个月时，瘀血
2、阻络组最高，肝肾阴虚组次之，肝郁脾虚组和湿热中阻组最低，差异有统计学意义。 结论拉米夫定治疗后慢性乙型肝炎HBV YMDD 变异发生率与中医证型之间有一定的相关性。 【关键词】 慢性乙型肝炎；HBV YMDD 变异；拉米夫定；中医辨证分型Abstract: Objective To discuss the relativity between TCM types and chronic hepatitis B YMDD variance after treated with LAM. Method 100 cases of said patients orally taking LAM, un
3、der TCM types, were divided into depressed liver and deficient spleen group 40 cases, damp heat blocking the middle group 20 cases, Yin deficiency of liver and kidney group 20, blood stasis blocking collaterals group 20. Respectively test liver function, 3 system ration B, HBV DNA and YMDD variance
4、of hepatitis. Compare the negative rates of ALT, AST, TBIL and HbeAg, the conversion rate of HBeAg/HbeAb, the variance rate of YMDD at 6, 12, and 18 months. Result The HBV YMDD variance rates at 6 months had no difference or were without statistical meaning in all groups; at 12 and 18 months, blood
5、stasis blocking collaterals group was highest, then the deficiency of liver and kidney group, last the depressed liver and deficient spleen group and damp heat blocking the middle group, with statistical meaning. Conclusion Theres relativity between TCM types and chronic hepatitis B HBV YMDD varianc
6、e after treated with LAM.Key words： chronic hepatitis; HBV YMDD variance; LAM; TCM differentiation types2拉米夫定是目前治疗慢性乙型肝炎最有效的药物之一。由于需要长期用药，带来乙型肝炎病毒（HBV）P 基因变异，临床上产生耐药现象，影响疗效。而目前临床上缺少好的预测拉米夫定引起变异的方法。为此，我们通过这项研究来探讨中医证型与拉米夫定治疗后 YMDD 变异发生率的关系，探讨哪些中医证型用拉米夫定后会更早更容易产生 YMDD 变异。1 资料与方法1.1 病例选择所有病例均是 2004 年 3
7、月至 2005 年 6 月在我科就诊的门诊和住院患者。按纳入标准：符合 2004 年拉米夫定临床应用专家共识，符合拉米夫定使用标准1，且 YMDD 检测未变异的慢性乙型肝炎患者，共 105 例。剔除标准：拉米夫定治疗前 YMDD 已变异者，合并其他肝炎者，肝功能失代偿者，入组前半年内曾使用抗病毒药和/或免疫调节药者。1.2 辨证分组开始服用拉米夫定前一周内对符合以上纳入标准的病例进行辨证，辨证标准按 1991 年天津会议制定的慢性乙型肝炎辨证分型标准2。分组结果：肝郁脾虚组 42 例，湿热中阻组 20 例，肝肾阴虚组 20 例，脾肾阳虚组 3 例，瘀血阻络组 20例。各组病情、病程、年龄、性别
8、、治疗前 HBV DNA、ALT、AST、TBIL 水平等差异无统计学意义。肝郁脾虚组 2 例中途脱落，脾肾阳虚组例数太少，统计时剔除。1.3 观察方法3所有观察病例均使用拉米夫定治疗，每日 1 次，每次 100mg。服用拉米夫定前3d 内分别检测肝功能、乙肝三系定量、HBV DNA 定量、YMDD 变异，服用拉米夫定后每个月检测肝功能，每 3 个月检测乙肝三系定量、HBV DNA 定量、YMDD 变异，并将结果填入观察表。观察时间：观察期为 18 个月。1.4 检测方法肝功能使用美国 BECKMAN LX20 全自动生化仪检测，乙肝三系定量使用时间分辨免疫荧光法，HBV DNA 定量使用荧光
9、定量 PCR 法,YMDD 变异检测采用 HBV DNA P 基因序列 PCR 扩增、直接测序法。1.5 统计学处理各组间 YMDD 变异发生率比较用 x2 检验。数据用 SPSS.10.0 软件包统计分析。2 结果YMDD 变异发生率,见表 1。表 1 各组 YMDD 变异发生率(略)服拉米夫定 6 个月时仅有肝郁脾虚组 1 例发生 YMDD 变异。12、18 个月时，YMDD 变异发生率瘀血阻络组最高，肝肾阴虚组次之，肝郁脾虚组和湿热中阻组最低。12 个月时，瘀血阻络组与肝郁脾虚组比较，差异有统计学意义(x2=5.21,P0.025)。瘀血阻络组与湿热中阻组比较，差异无统计学意义。肝肾阴虚
10、组分别与肝郁脾虚组、湿热中阻组比较，差异无统计学意义。18 个月时，瘀血阻络组分别与肝郁脾虚组、湿热中阻组比较，差异有统计学意义4(x2=9.49,P0.005。x2=4.51,P0.05)。肝肾阴虚组与肝郁脾虚组比较,差异有统计学意义(x2=4.51,P0.05)。肝肾阴虚组与湿热中阻组比较，差异无统计学意义。12、18 个月时，肝郁脾虚组与湿热中阻组比较，肝肾阴虚组与瘀血阻络组比较,差异无统计学意义。 3 讨论拉米夫定是目前治疗慢性乙型肝炎最有效的药物之一。由于需要长期用药，带来乙型肝炎病毒（HBV）P 基因变异的问题，临床上产生耐药现象，影响疗效。拉米夫定治疗后 YMDD 变异相关性研究
11、方面，拉米夫定治疗后 YMDD 变异发生率 1 年、2 年、3 年、4 年、5 年分别达到 15%、38%、55%、67%、69%1。表现为疗程越长，变异发生率越高。有报道用拉米夫定前 HbeAg 阳性者比 HbeAg 阴性者更易发生YMDD 变异，是早期预测因子,肝炎肝硬化者 YMDD 变异更早出现3 4。治疗前 ALT 水平高于 3 倍正常值者、HBV DNA 水平高者，YMDD 变异率更高5。免疫低下者如合并 HIV 感染、接受化疗者易产生变异6。有关慢性乙型肝炎拉米夫定治疗后 YMDD 变异与中医辨证分型的相关性研究目前未见报道。中医认为慢性乙型肝炎的主要病因病机是湿热疫毒内侵,邪伏血
12、分,以致正气亏损、气血失调。涉及的脏腑主要是肝脾肾。临床分型主要有肝郁脾虚、湿热中阻、肝肾阴虚、瘀血阻络、脾肾阳虚。我们的临床研究发现服用拉米夫定 6 个月时仅有肝郁脾虚组 1 例发生 YMDD 变异。12、18 个月时，YMDD 变异发生率瘀血阻络组最高，肝肾阴虚组次之，肝郁脾虚组和湿热中阻组最低。12 个月时，瘀血阻络组与肝郁脾虚组比较，差异有统计学意义(x2=5.21,P0.025)。瘀血阻络组与湿热中阻组比较，差异无统计学意义。肝肾阴虚组分别与肝郁脾虚组、湿热中阻组比较，差异无统计学意义。18 个月时，瘀血阻络组分别与肝郁脾虚组、湿热中阻组比较，差异5有统计学意义(x2=9.49,P0
13、.005。x2=4.51,P0.05)。肝肾阴虚组与肝郁脾虚组比较,差异有统计学意义(x2=4.51,P0.05)。肝肾阴虚组与湿热中阻组比较，差异无统计学意义。12、18 个月时，肝郁脾虚组与湿热中阻组比较，肝肾阴虚组与瘀血阻络组比较,差异无统计学意义。提示拉米夫定治疗后慢性乙型肝炎HBV YMDD 变异发生率与中医证型之间有一定的相关性。这种相关性其发生的机理有待进一步研究。【参考文献】1拉米夫定临床应用专家组 2004 年拉米夫定临床应用专家共识J.中华传染病杂志，2004，21（4）：303.2中国中医药学会内科肝病专业委员会.病毒性肝炎中医辨证标准J.中医杂志，1992，33（5）：
14、39 40.3Nafa S,Ahmed S,Tavan D,Pichoud C,et al. Early detection of viral resistance by determination of hepatitis B virus polymerase mutation in patients treated by lamivudine for chronic hepatitis B. Hepatology,2000:1078 1088.4王磊，闫杰，等.拉米夫定治疗中乙肝病毒聚合酶 YMDD 变异的早期预测因子研究J.山东医科大学学报 2002，40（1）：29 33.5M Farooq Khokhar,Edward D,et al.Longterm therapy of chronic hepatitis B with lamivudineJ. Hepatology,2000,32:828 834.6Richman D. Impact of drug resistance on the effectiveness of chemotherapy for chronic hepatitis BJ. Hepatology,2000,32:866 867.
