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1、1TNF、IL6 与病毒性脑炎关系的研 究进展【关键词】 肿瘤坏死因子 ;白细胞介素 6;病毒性脑炎病毒性脑炎是威胁儿童健康的主要疾病之一，病死率和致残率均高，给家庭社会带来沉重的负担。近年来，炎性反应因子在病毒性脑炎中的作用越来越受重视，并认为它在继发性脑损伤中起重要作用。本文就近几年有关炎症反应因子肿瘤坏死因子 (TNF )和白细胞介素 6(IL 6)与病毒性脑炎研究进展作一综述。1 TNF 与病毒性脑炎1.1 TNF 的来源和结构 TNF 是活化的单核 巨噬细胞分泌的可溶性细胞肽，由 156 个氨基酸组成，分子量为 17 u。TNF 的生物学活性占 TNF 总活性的 70%95%，其氨基
2、酸序列在不同动物种群中有高度进化的保守性，作用无种属特异性。大鼠的 TNF 前体为 235 个氨基酸，成熟的 TNF 有 156 个氨基酸，与人类的 TNF 有 80%同源性。TNF 因最初发现对肿瘤有抑制作用而命名，主要通过抗原诱导 T 细胞的增殖及促进免疫增强剂 IL 2 的产生而对 T 细胞的活化增殖起作用。对 B 细胞的分化、生长及抗体产生亦有正反馈调节作用1 2。TNF 的两个表面受体 TNFR1 和 TNFR2，均由信号肽、胞外结构域、跨膜区和膜内结构域组成。两者胞外结构域有同源性，以富含半胱氨酸的伪重复区为特征，胞内结构域则各异:TNFR1 近 C 末端有一诱导细胞凋亡所必需的独
3、特膜内结构模块，称死亡结构域;TNFR2 近 C 末端的模块功能未明。TNFR 存在于多种细胞，已知的 TNF 活性大多由 TNFR1 介导。TNF 在活化的巨噬细胞内以膜结合型2存在并多以旁分泌或自分泌释放，脂多糖(LPS)是诱导其产生的强效刺激剂。1.2 TNF 生物学活性 TNF 具有双重、多样及网络性生物效应，是神经、内分泌、免疫调节系统中的关键介质，不仅参与和维持正常生理功能，还可在多种病理过程中异常表达并发挥重要作用。在中枢神经系统(CNS)，TNF 通过多种机制调节神经 、内分泌功能、介质释放、抗原呈递、促生长活性、发热、睡眠、进食等过程，在脑外伤、肿瘤、感染、脑血管病、脱髓鞘及
4、变性疾病、免疫遗传病以及脑内脏综合征等 CNS 疾病中均有重要作用。TNF 主要通过以下方式对 CNS 产生影响3 4:(1)外周 TNF 通过神经介质作用于 CNS 或通过受损血脑屏障(BBB)进入 CNS。(2)外周细胞进入 CNS 产生 TNF 。(3)CNS 多种细胞成分,如脉络丛室管膜细胞、血管内皮细胞、活化星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元等,在不同刺激/损伤下产生 TNF 。TNF 在细胞中的免疫活性为:神经元少突胶质细胞=血管周围细胞=室管膜细胞=血管壁细胞。Sairanen 等5用免疫组化方法检测 42 例死于脑梗死者的脑组织发现，神经元在发病后 0.65.4 d 即可表达TN
5、F ，23 d 达到高峰。TNFR1 免疫活性在缺血后 46 h 上调，但 TNFR2 的免疫活性上调相对较迟，24 h 才可检测到6。在脑缺血诱发的炎症早期， TNF 的蛋白和 mRNA 在脑中的表达水平与正常状态相比，均呈增高趋势7。其表达部位主要在脑梗死区和缺血半暗带内。而免疫活性最高的是神经元和神经胶质细胞5。研究表明, TNF 对神经元无直接毒性，而是通过广泛的间接途径产生继发损伤作用。1.3 TNF 与病毒性脑炎 TNF 在体内细胞因子网络中起重要调节作用，它的增加可引起 IL 6、IL 2、IFN 等多种细胞因子的水平变化，打破细胞因子网3络的平衡参与一些疾病的病理生理过程8。有
6、学者认为它是一切炎性反应因子的始动因子。它可以直接促进中性粒细胞向病灶区聚集，诱导白细胞和小胶质细胞释放 IL 6、IL 1 等炎性因子。Gong 等9和 Mayne 等10的实验均证实 TNF 具有神经毒性。Gong 等是在 ICH 的大鼠动物模型中发现 ICH 后的炎症反应集中在血肿内和周围，浸润的白细胞和小胶质细胞可以释放 TNF 、IL 6 等炎性因子。而 Mayne 等是利用抑制 TNF 在 ICH 后的表达中发现中性粒细胞的浸润减少而血肿内和周围的神经细胞调亡也减少。赵萍等11报导病毒性脑炎患儿急性期脑脊液 TNF 水平升高恢复期下降，而且其在脑脊液中的水平与病情严重程度有关。但也
7、有研究显示，TNF 通过刺激抗氧化通路而保护脑神经元，TNF 诱导星形胶质细胞增生，而且星形胶质细胞产生神经营养因子，减轻神经元的损害，促进神经元存活12 13。TNF 加重病毒性脑炎后炎症反应、神经损伤的病理生理学基础：(1)介导炎症级联反应： TNF 的生成在炎症反应中起核心作用。它介导炎症级联反应，并通过与其他炎症因子相互作用将炎症反应放大;它可刺激机体产生急相蛋白, 诱导内皮表达黏附分子，诱导巨噬细胞、内皮细胞、胶质细胞表达其他炎症介质，如IL 1、IL 6 和 IL 10 等。Feuerstein 等14发现， IL 1 在 ICH 损伤中起重要作用，TNF 可以不断刺激 IL 1
8、合成和释放，并与之协同起损伤作用。(2)TNF 上调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，加重炎症反应。(3)TNF 还可促进激活的白细胞迁移至缺血区，释放自由基导致继发性损伤。(4)TNF 能破坏血脑屏障的完整性和增加其通透性。给大鼠注射重组人 TNF 后，血脑屏障的通透性增加15。TNF 对内皮细胞有直接的毒性，能够造成血管渗漏甚至坏死。Zhu 等16认为, TNF 对血脑屏障的破坏作用是通过增强脑内皮细胞中一氧化氮毒性4实现的。(5)诱导细胞凋亡, 早在 1991 年 Robo 等就已报道， TNF 对培养的牛内皮细胞有直接毒性作用，可引起细胞凋亡。病毒性脑炎后， TNF 可激活凋亡通路引起神
9、经细胞、内皮细胞、甚至胶质细胞凋亡。 TNF 引起的自由基过量产生和钙超载同样可诱导细胞凋亡。(6)TNF 可通过不同机制引起 3 种类型的脑水肿: TNF 可造成脑细胞，特别是星形细胞肿胀和变性，继而释放各种神经毒性因子，如花生四烯酸、氧自由基和脂质过氧化物等引起细胞毒性水肿。 TNF 活化血管内皮细胞，增加其通透性，而致血管源性水肿。此外, TNF 还能促进形成急性阶段的应激反应,表现为体温增高、血糖增高、慢波睡眠、食欲下降和前列腺素释放等，这些反应均可间接加重病毒性脑炎的病情。2 IL 6 与病毒性脑炎2.1 IL 6 的来源和结构 细胞介素 6 是一种在机体防御、炎症反应、免疫反应和造
10、血调控等过程中起重要作用的多效细胞因子。近年的研究表明 IL 6 与脑卒中、脑外伤、癫痫等中枢神经系统疾病密切相关。机体内多种有核细胞，如单核巨噬细胞、B 细胞、T 细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等都可以产生 IL 6。中枢神经系统中的神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞能表达 IL 6。成熟的 IL 6 含有184 个氨基酸残基，相对分子量为 2.6104，128 位氨基酸残基区无重要功能;2934 位氨基酸残基区与 180184 位氨基酸残基区紧密靠近，构成活性位点，IL 6 在与受体结合和发挥生物功能过程中起重要作用;97104 氨基酸残基区的主要作用是维持 IL 6 的构像稳定。人的 IL
11、 6 由 212 个氨基酸组成,分子量为 26 u。大鼠与人的 IL 6 编码 cDNA 序列有 68%同源性，氨基酸序列有 58%同源性。IL 6 基因定位于 7pl5 21，全长约 5 kb，由 5 个外显子和 4 个内含子组成。该基5因有 3 个转录起始位点(ATG)和 3 个 TATA 序列(TATA 盒)。ATG 上游 300 vbp左右的 5端非编码区包含了绝大部分 IL 6 基因表达的调控序列。如 AP1 结合位点、NF IL 6 结合位点和 NK kb 结合位点等，这些位点与相应核转录因子结合后，可调节基因表达。2.2 IL 6 的生物学效应 IL 6 是一种促炎症反应的活性介
12、质，同时也有抗炎作用的生物学效应，其作用机制可能与调节成熟中性粒细胞的功能作用有关。IL 6 对中枢神经系统能发挥神经营养、神经保护和神经毒性的双重作用。正常表达低水平 IL 6，有中枢免疫介导、神经修复等生理作用;高水平 IL 6 参与了神经损伤。在脑室内注射重组 IL 6 可明显减轻缺血后脑损伤17。IL 6 可保护培养的海马细胞对抗谷氨酸引起的细胞损害，可减弱 N 甲基 D 天门冬氨酸诱导的纹状体神经源损害18。IL 6 的生物活性是通过其受体介导的， IL 6 在靶细胞的信号传导主要是通过 2 条途径：JAK/STAT 信号途径和 Ras 传导途径19。IL 6 可以调节神经内分泌网络
13、，可抑制血管活性肠肽和促甲状腺激素释放素，刺激垂体释放催乳素，但不影响腺苷酸环化酶的活性和磷酸肌醇的产生以及细胞内Ca2+的浓度;对下丘脑 垂体 肾上腺轴也有正负调节效应20。 2.3 IL 6 与病毒性脑炎 病毒性脑炎后脑组织出现中性粒细胞浸润，渗出的中性粒细胞能够释放各种细胞因子，如 TNF 、IL 6、干扰素 和氧自由基等加重脑损伤，同时也可以阻塞微血管，引起局灶性脑缺血。但也有人认为病毒性脑炎患者血清和脑脊液 IL 6 水平增高的机制还不完全明确。相关研究还发现，出血性或缺血性卒中患者脑脊液 IL 6 含量较血清明显升高，提示患者血清 IL 6 来源于中枢神经系统。Marz 等21认为
14、,交感神经元可触发 IL 6 分泌。IL 6 可直接损伤血管内膜，影响血管通透性，增强血管内皮细胞与血细胞的黏附性，使自由基产生增多，抑制6血栓调节因子蛋白 C、蛋白 S 系统，促进凝血,引起炎症介质增多、髓鞘损伤和少突胶质细胞溶解，从而引起细胞死亡。TaKano 等认为，脑脊液中 IL 6 的过度升高与细胞毒性脑水肿和脑实质损伤有关。Taupin22的动物实验研究表明：ICH 早期 IL 6 明显增高与脑水肿和炎症反应高峰同期，进一步证实 IL 6 参与了继发性脑水肿。Vila 等23研究也发现 IL 6 水平较高者神经功能缺损更严重。IL 6还可通过激活补体途径导致细胞损害，补体激活后可产
15、生大量过敏毒素 C3a 和C5a，刺激炎症因子生产 TNF ，激活产生细胞因子、急性相蛋白并增加黏附分子的表达，从而使中性粒细胞进入脑实质，释放蛋白酶和氧化酶，引起继发性脑损伤24。另外，TNF 可能是众多细胞因子的始动因子，可刺激产生 IL 6。IL 6也具有促进神经生长和分化的作用，对中枢神经和周围神经都有很强的营养作用。IL 6 可引起金属硫蛋白合成增加，而后者可减轻炎症反应，减少促炎症因子的产生，降低氧化应激和细胞凋亡，并增加生长因子生成，促进修复和再生。IL 6 也可反馈抑制 IL 1 的合成，刺激产生内源性 IL 1 受体拮抗剂，下调 NMDA 受体活性，发挥保护作用25。IL 6
16、 还可以刺激星形胶质细胞合成神经生长因子和神经营养因子参与 ICH 早期神经修复。国内研究发现病毒性脑炎患儿急性期脑脊液 IL 6 水平升高恢复期下降，而且其在脑脊液中的水平与病情严重程度有关，可以作为判断病毒性脑炎的严重程度及预后的指标11 26。3 展望综上所述, TNF 、IL 6 在病毒性脑炎后脑脊液中表达增加，介导病毒性脑炎早期中枢神经系统的炎性反应，参与病毒性脑炎后神经损伤与修复。如能进一步研究其作用机制，并通过各种方法拮抗炎性细胞因子的神经损伤作用，利用其加强参与神经修复的功能，则可能为病毒性脑炎的治疗开辟一条新途径。7【参考文献】1 Siren AL ,Liu Y,Feuerstein G,et al .Increased release
