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1、1中医药抗乙肝病毒的研究进展【关键词】 医学，中国传统;肝炎病毒，乙型乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染至今仍是世界性的医学难题，它是嗜肝 HBV 引起的一种高发病率、高病死率的传染病。据统计，目前全世界大约有 20亿人感染过 HBV，其中约有 3.5 亿人是 HBV 携带者1。在我国约有 1.2 亿 HBV携带者，每年有 3050 万人死于 HBV 引起的肝硬化或肝癌。因此，抗 HBV 药物研究一直是防治乙型病毒性肝炎(乙肝)的重点2。中国传统医药博大精深，一些单味中药和中药复方治疗 HBV 感染疗效肯定，且毒副作用轻，是亟待开发的理想药物。笔者就近年来中医药抗
2、HBV 的研究进展作一综述。1 现代医学对 HBV 感染的认识HBV 属嗜肝 DNA 病毒科，为环状部分双链 DNA 分子。HBV 侵入人体后，首先与肝细胞膜上的受体羧基肽酶 D 结合，脱去外膜穿入肝细胞质内，然后再经衣壳蛋白的磷酸化而脱去衣壳，部分双链环状 HBV-DNA 进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链 DNA 为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状 DNA(cccDNA)，然后以 cccDNA 为模板，在宿主 RNA 聚合酶 II 的作用下，转录成几种不同长短的 mRNA，其中 3.5kb 的 mRNA 含有 BV-DNA 序列上全部遗传信息，称为前基因组 RNA。
3、前基因组 RNA 进入肝细胞质，再次作为模板，在HBV 逆转录酶作用下，合成负链 DNA;再以负链 DNA 作为模板，在 HBV-DNA聚合酶作用下，合成正链 DNA，形成子代的部分双链环状 DNA，最后装配成完整的 HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状 DNA 也可进入肝细胞核2内，再形成 cccDNA 并继续复制，cccDNA 半衰期长，很难从体内彻底清除3。2 中医学对 HBV 感染的认识祖国医学中虽无“病毒性肝炎”的病名，但有关黄疸、胁痛、积聚、鼓胀、肝瘟等病症 的记载与乙肝发病颇相似，现代的中医认为乙肝更近似于传统医学记载的“肝瘟”。有关“肝瘟”的记载始于内经，突出于明末
4、清初的温病学家吴又可的瘟疫论，他在该书中指出“夫瘟疫之为病，非风非寒非暑非湿，乃天地间别有一种异气所感”， “无形可求，无象可见，况无声，复无臭”， “大约病遍于一方，延门合户，众人相同”。该论述与现代医学中 HBV 的传染性特异的嗜肝性相符4，故而不少医家认为乙肝的根本原因是感染某种专一的瘟疫毒邪，又兼夹其他邪气如湿热瘀等相挟为患。周仲瑛等5认为湿热疫毒是乙肝致病的主要原因，痰浊瘀血是乙肝发病后的病理产物，湿、热、毒、痰、瘀则贯穿乙肝发病的始终。苏和平6认为HBV 是一种嗜肝湿热病毒，常犯肝并累及脾、胃、肾，其病机特性主要体现在传染流行性、定量性、择位性、酿湿性、化火性、伤阴性、出血性、变异
5、性、免疫性，从而导致肝疏泄失常，脾胃运化失常而出现一系列肝郁脾虚症状。梁秉中等7认为HBV 的病机是湿热疫毒蕴伏肝脏，肝脾肾亏虚，二者互为因果，影响疾病的发展变化与转归。3 抗 HBV 的中医药临床研究成果3.1 单味药3.1.1 叶下珠属植物叶下珠为大戟科叶下珠属植物，全草入药，有平肝清热、利水解毒之功效，主治肠炎、痢疾、传染性肝炎、尿路感染等。张学文8选用叶下珠、3贯众、茵陈、板蓝根等清热解毒;配伍黄芪、灵芝以扶正固本;丹参、山楂以活血化瘀，清热解毒;白芍、五味子柔肝、敛肝，从而使正气复、瘀毒祛，肝气舒，脾气调。在临床治疗乙肝多例常获得较好疗效。张大志等9 应用 HepG2.2.15 细胞
6、株体外试验发现四川产的叶下珠在 100g/ml 和 150 g/ml 时抑制 HBeAg 表达的作用最强。彭立生等10应用 HepG2.2.15 细胞及建立 HepG2、HepG2X-HIV-1-LTR-luciferase 细胞系进行体外实验发现，叶下珠不仅对全基因的 HBV 有抑制作用，还可能直接对 X 基因表达有抑制作用。张淑玲等11报道，叶下珠片和至灵胶囊联合 治疗能降低慢性 HBV 携带者 HBV DNA 水平，具有一定的 HBeAg 阴转率和 HBeAg 血清学转换率，在观察的 158 例 HBV 携带者中，用叶下珠片和至灵胶囊联合治疗 12 周后，治疗组和空白对照组携带者 HBV
7、 DNA 分别为 27.5%和51.3%(P0.05)，HBeAg 阴转率分别为 13.75%和 3.85%(P0.05)，HBeAg 血清学转换率分别为 7.50%和 1.28%(P0.05)。程延安等12在比较 140 例叶下珠治疗组和 52 例阿德福韦酯对照组患者抗病毒治疗慢乙肝疗效时发现，叶下珠对慢乙肝患者抗病毒治疗有效，叶下珠治疗有效的患者，HBeAg 阳性阴转率、HBV DNA 阴转率高，停药后病毒反弹率、复发率低，远期疗效好。3.1.2 苦参素苦参素是从中药苦豆子及苦参的根中提取的一种生物碱，其中 98%以上为氧化苦参碱，具有明显抑制 HBV 复制和保护肝细胞的作用。顾锡炳等13
8、报道，苦参素能提高慢性乙型肝炎(CHB)患者 CD3+、CD4+和 CTL 细胞水平，并显著提高CHB 患者的抗病毒应答率。66 例 CHB 患者用苦参素治疗 3 个月后，CD3+、CD4+和 CTL 细胞水平分别为：(72.475.14)%、(37.815.04)%和4(21.464.53)%，均较治疗前(68.857.31)%、(33.617.33)%和(18.115.21%)升高，其 HBV DNA 和 HBeAg 阴转率也高于对照组。在我国，现在仍广泛地应用脱氧核苷类药物进行慢性乙型病毒性肝炎(慢乙肝)的抗病毒治疗，但部分慢乙肝患者在长期治疗过程中出现 HBV-NDA 聚合酶活性区发生
9、变异(即 YMDD 变)，而一旦出现 YMDD 变异，HBV 对脱氧核苷类药物的疗效就会明显下降，使治疗失败，用苦参素治疗 YMDD 变异的慢乙肝患者，疗效显著。葛罡等1416的临床治疗结果显示，苦参素治疗 YMDD 变异的 HBeAg 阳性 CHB 患者与未经抗病毒治疗的CHB 患者临床疗效相似，YMDD 变异不影响苦参素的临床疗效。由此认为苦参素有可能成为拉米夫定治疗 CHB 出现 YMDD 变异的替代治疗药物，苦参素联合丹参、阿德福韦酯等药物治疗慢乙肝的效果显著，值得临床借鉴。3.1.3 多糖类物质多糖类包括猪苓多糖、芦荟多糖等多糖类化合物。目前业内对猪苓多糖的使用较为活跃，猪苓多糖是从
10、中药猪苓中提取的多糖物质，可提高细胞免疫功能。刘力锋17认为猪苓多糖联合乙肝疫苗治疗 CHB 疗效肯定，是有效治疗 CHB 的方法之一，在入选治疗的 128 例 CHB 中，其临床症状缓解率为 87.2%，肝功能复常率为 84.1%，HBsAg 阴转率为 11.3%，HBeAg 阴转率为 43.1%。猪苓多糖联合阿德福韦酯能抑制 HBV 病毒复制，治疗 CHB 安全有效，秦如松等18的研究结果表明，猪苓多糖联合阿德福韦酯治疗，其丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、总胆红素(T-BiL)复常率及 HBV-DNA 转阴率均高于阿德福韦酯单药治疗，但差异无显著性(P0.05);两药物联合使用，其治疗总有效
11、率为 90.0%，而阿德福韦酯单药治疗有效率为 67.5%，两者差异有显著性(P0.05)。53.1.4 甘草甜素甘草又名甜菜，是一种豆科植物，在我国和日本被广泛用于病毒性肝炎的治疗，其有效 成分主要是甘草甜素和甘草次酸。现代药理研究证实，甘草甜素具有对抗 HBV 的作用，其机制主要是甘草甜素通过改变细胞膜通透性阻止病毒进入肝细胞而达到抗病毒的作用，甘草甜素还可增强刀豆 A 诱导的人末梢血淋巴细胞和 NK 细胞产生 -干扰素的能力，并增强天然杀伤细胞的活性、保护肝细胞和溶体膜。陈敏等19的研究结果显示，复方甘草酸苷与阿德福韦酯联合应用，在治疗慢乙肝时有协同作用，特别是可克服阿德福韦酯起效相对较
12、慢的缺点，能较快地抑制病毒复制，保肝降酶，值得临床推广应用。吴贻琛等20观察了 81 例给予异甘草酸镁注射液 150mg 加入 5%葡萄糖注射液及 65 例给予复方甘草酸苷注射液80ml 加入 5%葡萄糖注射液中静脉滴注，1 次/日，治疗 4 周后的疗效情况。结果显示，两观察组患者的症状、体征均有明显改善;异甘草酸镁注射液组ALT、AST、TBIL 复常率分别为 92.6%、88.9%和 87.7%，复方甘草酸苷注射液组则分别为 90.8%、86.2%和 83.1%，两组差异无显著性。说明异甘草酸镁注射液可明显改善慢乙肝患者的临床症状和肝功能指标，临床应用安全有效。3.1.5 其它单味药青蒿琥
13、酯具有多重药效作用，其在抗菌、抗肿瘤、抗肝纤维化方面均有建树，目前也有 报道，青蒿琥酯对 HepG2.2.15 细胞 HBsAg 和 HBeAg 的分泌及HBV-DNA 复制具有抑制功能，并具有诱导 HepG2.2.15 细胞凋亡的作用21;三叶青乙酸乙酯部位对乙肝病毒具有较强活性，能明显降低 HBV 的 DNA 复制水平，其 IC50 值为 1.348.6mg/L，可使细胞上清液中 HBV-DNA 的拷贝数降低6(P0.01)，对 HBV DNA 具有显著的抑制作用，即在病毒复制水平抑制了 HBV 的合成，且随着药物浓度和作用时间的增加，其抑制作用逐渐增强，呈现一个明显的量效和时效反应关系2
14、2。3.2 中药复方制剂3.2.1 传统汤剂小柴胡汤是中药方剂中治疗病毒性肝炎利用率最高的方剂之一。慢性活动型乙肝，中 医辨证：肝郁脾虚，湿热瘀阻;治当疏肝健脾、清热化湿、活血解毒，方以小柴胡汤加味，疗效显著23。茵陈蒿汤是治疗慢乙肝黄疸型常用汤剂，它能明显改善肝功能和临床症状，缩短病程，且无毒副作用。茵陈蒿汤中主要药物有茵陈、大黄、栀子。药理 研究证实，本品能抑制体温调节中枢而退热，能增强胆汁分泌而利胆，能降低血清的胆红素 和转氨酶;为此在西医常规治疗的基础上加以中医药辨证施治是治疗慢乙肝黄疸型行之有效的方法24。 3.2.2现代制剂现代制剂多为胶囊剂型，因其携带方便，有效成分浓缩、易于保存
15、等优点，倍受临床医 师推崇，虽药价较贵，但深得患者青睐。丹参强肝胶囊是其中的代表，它对湿热毒瘀、气血 亏虚型 HBV、早期肝硬化患者，能够明显改善其主要症状与体征，促进肝功能的恢复，阻止肝纤维化的发展。该胶囊由丹参、板蓝根、当归、白术、郁金、黄芪、醋鳖甲、桃仁、鸡血藤、制何首乌、片姜黄、黄精、白芍、茯苓、黄柏、木香、甘草等方药提炼而成，方中多味活血软化药物可促进纤维化降解与吸收、抑制纤维化的发生与发展，同时增强机体免疫力，促进白蛋白的生成，以及降酶、改善肝脏血流量，同时还有一定的抑制乙肝病毒复制之功效25。复方柴胡疏肝胶囊也是倍受患者接受的治疗肝炎药型，它由柴胡、白芍、白术、丹参、郁金、赤7芍
16、、枳壳、茯苓、薏苡仁、虎杖、白花蛇舌草提炼而成，具有疏肝理气、活血化瘀、健脾除湿、清热解毒等功效，对治疗慢乙肝具有较好的临床疗效26。丹芪活肝胶囊是另一治疗 HBV 的现代制剂，它可有效地改善慢乙肝患者血液高黏状态，改善肝微循环，具有一定的活血化瘀作用，从而阻断或逆转了肝微循环障碍，阻断或逆转了肝细胞变性坏死炎症肝纤维化或肝硬化这一病理发展过程，发挥了良好的抗肝纤维化作用27。4 结语HBV 已蔓延了几个世纪，从中医、西医及两者结合的方向探索抗病毒治疗均取得了不俗的进展，但距离病毒完全清除的目标还有漫长的路要走。我国中草药资源丰富，中医药理论博大精深，在防治 HBV 方面积累了丰富的经验，中医药因其不良反应较小，用药原则讲究整体调节，药物作用方式可为单味发挥或多味联合作用，剂型可为本草煎剂或浓本方乃至胶囊，价格比西药低廉等优势，受各阶层患者广泛选用，药物开发前景广阔，但疗效良好的抗 HBV 药方常为组合药，制成的浓本方药或胶
