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1、1P-gp、BCRP、LRP 在乳腺癌组织中的表 达及其意义作者：丛芳圆 崔洁 刘新兰 陈萍【摘要】 目的 探讨 P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和肺耐药蛋白 (LRP)在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法 采用免疫组化方法检测 126 例未经抗肿瘤治疗的原发性乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP 的表达情况。结果 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP 和 LRP 均有较高表达， P-gp 表达与腋窝淋巴结状况、肿瘤大小和根治术后 5 年内复发转移呈正相关(P0.05) ，BCRP 表达与腋窝淋巴结转移呈正相关(P0.01) ，LRP 表达与各临床病理因素间无相关性(P0.
2、05)。结论 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP 的表达与乳腺癌的侵袭转移密切相关，可作为乳腺癌预后评估指标， LRP 虽在癌组织中高表达，但不能作为判断乳腺癌生物学行为的指标。 【关键词】 乳腺癌;P-糖蛋白;乳腺癌耐药蛋白;肺耐药蛋白多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)的出现成为乳腺癌化疗失败的重要原因之一，也是困扰肿瘤治疗的关键性难题。人们通过对乳腺癌耐药机制的研究，发现P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和肺耐药蛋白 (LRP)在乳腺癌组织中的高表达与 MDR 密切相关。本研究通过对 126 例乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP表达情况的检测，
3、分析其与乳腺癌临床病理因素间的关系，为乳腺癌治疗方案的制定和预后的评估提供依据。1 资料与方法21.1 一般资料 选取 2002 年 1 月-2007 年 12 月于本院经手术治疗、病理证实的女性乳腺癌患者 126 例，全部患者术前均未行放化疗等抗肿瘤治疗。年龄2773 岁，中位年龄 47.5 岁。依据 WHO 乳腺肿瘤组织学分类法：浸润型癌 103例，非浸润型癌 23 例。腋淋巴结转移者 66 例,无转移者 60 例。1.2 方法 所有标本均经 10%中性福尔马林溶液固定，石蜡包埋，进行 HE 和SP 法免疫组化染色。所加一抗分别为鼠抗人 P-gp 单抗、BCRP 单抗和 LRP 单抗。所用
4、试剂购自福州迈新生物技术开发有限公司和美国 PTGLAB 公司。1.3 结果评定标准 阳性判断用半定量分析，同时对染色强度及阳性细胞所占百分比进行评分。P-gp、BCRP 及 LRP 阳性染色皆为棕色，P-gp 及 LRP 阳性表达定位于胞浆或胞膜，BCRP 阳性表达定位于胞核。染色强度按无色 0 分，淡黄色 1分，棕黄色 2 分，棕褐色 3 分评分;阳性细胞所占百分比按阴性 0 分，阳性细胞25% 1 分， 26%50% 2 分，51%75% 3 分，75% 4 分评分，染色强度与阳性细胞百分比的积分相加，01 分为(-)，23 分为()，45 分为(+)，67 分为(+);(-)和()判为
5、阴性，(+)和(+)判为阳性。1.4 统计学方法 采用 SPSS 11.5 统计分析软件进行统计分析，实验数据采用相关分析及 logistic 多因素回归分析，P0.05 为差异有统计学意义。1.5 随访情况 126 例患者中 42 例为 2007 年 1 月-2007 年 12 月收集的新鲜标本，随访截止日期至 2009 年 1 月，随访 84 例，失访 8 例，随访率 90.47%。2 结果32.1 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP 的阳性表达率 126 例乳腺癌组织中三者的阳性表达率分别为 41.26%(52/126)、38.89%(49/126)、65.87%(83/126)，
6、即 LRP的阳性表达率最高。2.2 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP 的表达和临床病理特征的关系2.2.1 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP 的表达和临床病理特征的相关性 P-gp阳性表达与腋窝淋巴结转移及肿瘤大小呈正相关(r 分别为 0.283、0.187，P 均0.05) ;BCRP 表达与腋窝淋巴结转移呈正相关(r 为 0.369，P0.01);三者表达均与病理类型无相关性(P0.05,见表 1)。表 1 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP的表达和临床病理特征的关系与腋窝淋巴结转移阴性相比*P0.05,*P0.012.2.2 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP
7、 的表达与临床病理特征的 logistic 多因素分析 分别以 P-gp、BCRP 和 LRP 为应变量，临床病理指标为自变量，分析结果示，腋窝淋巴结转移与 P-gp 和 BCRP 的表达相关(均 P0.01)，见表 2、3。表 2 乳腺癌组织中 P-gp 表达的 logistic 多因素分析表 3 乳腺癌组织中 BCRP 表达的logistic 多因素分析2.3 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP 的表达与术后复发转移的关系 随访到的 76 例患者中可评价患者 71 例(5 例确诊时即为 IV 期患者)，采用 CAF 化疗方案治疗后，5 年内复发转移者 39 例，P-gp、BCRP、L
8、RP 阳性表达率分别为58.97%(23/39)、35.89%(14/39)和 71.79%(28/39)，复发转移和未复发转移者比较，P-gp 阳性表达率差异有统计学意义(P0.01)，BCRP 及 LRP 阳性表达率在两组中差异无统计学意义(P0.05)，见表 4。表 4 P-gp、BCRP 及 LRP 的表达与复发4转移的关系3 讨论MDR 是指肿瘤细胞一旦对一种抗肿瘤药物产生耐药，就可对非同一类型的多种结构、细胞靶点和作用机理迥然不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。MDR 的产生成为化学治疗失败的一个主要原因1。人多药耐药基因家族包括 MDR1 和 MDR2，由 MDR1 基因表达的 P-
9、gp 是一种能量依赖性药物泵，P-gp 在乳腺癌组织中的表达率约为 43.29%89.3%2-4 ，本研究显示 P-gp 阳性表达率为 41.26%，与 Rybarova2研究报道相似。同时发现乳腺癌组织中 P-gp 阳性表达与腋窝淋巴结转移状况及肿瘤大小呈正相关，logistic多因素分析表明腋窝淋巴结转移状况与 P-gp 的表达呈正相关，即肿瘤体积越大、腋窝淋巴结阳性者多见 P-gp 阳性表达，而与病理类型无相关性，与王晔等2，5报道一致。本研究患者术后采用 CAF 方案化疗，在随访的 71 例患者中，5 年内出现复发转移者 P-gp 阳性表达率为 58.97%，与 5 年内未出现复发转移
10、者比较，差异有统计学意义。表明 P-gp 阳性表达者，腋窝淋巴结转移率增加，预后差，对CAF 化疗方案不敏感，更易发生复发转移，提示 P-gp 的表达水平可以作为乳腺癌侵袭的标志，是乳腺癌患者判定预后的指标。 BCRP 是由 Doyle 等6 在 1998年首先从乳腺癌细胞中分离出来的一种新的 ABC 转运蛋白，王蓓7研究结果表明 BCRP 在乳腺癌组织蛋白水平中存在一定量的表达。本实验检测 BCRP 蛋白在乳腺癌组织中的阳性表达率为 38.89%。王麟8研究表明 BCRP 表达与患者病理类型、临床分级及淋巴结转移无关，而本实验结果显示，BCRP 表达与腋窝淋巴结转移呈正相关，logistic
11、 多因素分析表明腋窝淋巴结转移状况与 BCRP 的表达相关。5腋窝淋巴结转移是目前已确立的乳腺癌患者预后不良的指标，因此表明 BCRP 的表达可能与肿瘤发生、发展有关，BCRP 阳性者侵袭性更强，更易发生淋巴结转移，预后差，可能会成为判断乳腺癌患者预后的指标之一。LRP 由荷兰学者 Scheper 等9于 1993 年首次报道，发现 LRP 基因与黏菌和褐鼠中编码穹隆体蛋白(major vault protein，MVP)的基因高度同源，推断 LRP 即人的 MVP。Rybarova2研究结果显示 87 例乳腺癌组织中 LRP 的阳性表达率为79%。本研究结果显示其阳性表达率为 65.87%。
12、但其表达与临床病理特征及 5 年内复发转移均无相关性，与王文静10等研究一致，提示 LRP 可能为人的 MVP，存在于乳腺细胞中，虽有较高的阳性表达率，但不宜作为判断乳腺癌的恶性程度和病情进展程度的指标。综上所述，乳腺癌组织中 P-gp、BCRP 的表达与乳腺癌的侵袭转移密切相关，可能成为乳腺癌预后不良的指标，LRP 虽在乳腺癌组织中高表达，但不能作为判断乳腺癌生物学行为的指标。因此在临床实践中，我们可以通过测定乳腺癌组织中 P-gp、BCRP 的表达，制定合理的治疗方案，避免多药耐药性的产生，从而达到理想的治疗效果。【参考文献】1 LL de Figueiredo-Pontes, MC Pi
13、ntao, LC Oliveira, et al. Determination of P- glycoprotein, MDR-related protein 1, Breast Cancer Resistance Protein, and lung- resistance protein expression in leukemic stem cells of acute myeloid leukemia J.Cytometry B Clin Cytom, 2008，74(3)：163-168.2 S Rybarova, I Hodorova, M Hajdukova, et al.Expr
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15、97.5 王晔，宋科瑛，王建丰，等. 乳腺浸润性导管癌中 P-gp 和 C-erbB-2 的表达及临床意义J. 中国临床医学，2008，15 (5)：725-727.6 Doyle LA，Yang W，Abruzzo LV，et al. A multidrug transporter from human MCF-7 breast cancer ce11sJ. Proc Natl Sci USA，1998，95：15665-15670.7 王蓓，郑昭景，徐瑞龙，等. 乳腺癌耐药蛋白在乳腺癌和乳腺良性病变组织中的表达J. 中国肿瘤，2005，14(5)：336-338.8 王麟，魏敏杰，金峰，等.乳腺癌耐药相关蛋白在乳腺癌的表达及与临床病理参数相关性J. 解剖科学进展，2008，14(2)：133-136.9 Scheper RJ，Broxterman HJ，Schetter GL，et al. Overexpression of a M(r) 110000 vesicular-protein in non-P-glycoprotein- mediated Multidrug ResistanceJ. Cancer Res，1993，53(7)：1475-1479.10 王文静，王明玉.LRP 与 MRP 在乳腺癌组织中的表达及意义J. 山东医药，2007，47(20)：4-6.
