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1、1P-gp、BCRP、LRP 在乳腺癌组织中的表 达及其意义作者:丛芳圆 崔洁 刘新兰 陈萍【摘要】 目的 探讨 P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和肺耐药蛋白 (LRP)在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法 采用免疫组化方法检测 126 例未经抗肿瘤治疗的原发性乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP 的表达情况。结果 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP 和 LRP 均有较高表达, P-gp 表达与腋窝淋巴结状况、肿瘤大小和根治术后 5 年内复发转移呈正相关(P0.05) ,BCRP 表达与腋窝淋巴结转移呈正相关(P0.01) ,LRP 表达与各临床病理因素间无相关性(P0.
2、05)。结论 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP 的表达与乳腺癌的侵袭转移密切相关,可作为乳腺癌预后评估指标, LRP 虽在癌组织中高表达,但不能作为判断乳腺癌生物学行为的指标。 【关键词】 乳腺癌;P-糖蛋白;乳腺癌耐药蛋白;肺耐药蛋白多药耐药(Multidrug Resistance,MDR)的出现成为乳腺癌化疗失败的重要原因之一,也是困扰肿瘤治疗的关键性难题。人们通过对乳腺癌耐药机制的研究,发现P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和肺耐药蛋白 (LRP)在乳腺癌组织中的高表达与 MDR 密切相关。本研究通过对 126 例乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP表达情况的检测,
3、分析其与乳腺癌临床病理因素间的关系,为乳腺癌治疗方案的制定和预后的评估提供依据。1 资料与方法21.1 一般资料 选取 2002 年 1 月-2007 年 12 月于本院经手术治疗、病理证实的女性乳腺癌患者 126 例,全部患者术前均未行放化疗等抗肿瘤治疗。年龄2773 岁,中位年龄 47.5 岁。依据 WHO 乳腺肿瘤组织学分类法:浸润型癌 103例,非浸润型癌 23 例。腋淋巴结转移者 66 例,无转移者 60 例。1.2 方法 所有标本均经 10%中性福尔马林溶液固定,石蜡包埋,进行 HE 和SP 法免疫组化染色。所加一抗分别为鼠抗人 P-gp 单抗、BCRP 单抗和 LRP 单抗。所用
4、试剂购自福州迈新生物技术开发有限公司和美国 PTGLAB 公司。1.3 结果评定标准 阳性判断用半定量分析,同时对染色强度及阳性细胞所占百分比进行评分。P-gp、BCRP 及 LRP 阳性染色皆为棕色,P-gp 及 LRP 阳性表达定位于胞浆或胞膜,BCRP 阳性表达定位于胞核。染色强度按无色 0 分,淡黄色 1分,棕黄色 2 分,棕褐色 3 分评分;阳性细胞所占百分比按阴性 0 分,阳性细胞25% 1 分, 26%50% 2 分,51%75% 3 分,75% 4 分评分,染色强度与阳性细胞百分比的积分相加,01 分为(-),23 分为(),45 分为(+),67 分为(+);(-)和()判为
5、阴性,(+)和(+)判为阳性。1.4 统计学方法 采用 SPSS 11.5 统计分析软件进行统计分析,实验数据采用相关分析及 logistic 多因素回归分析,P0.05 为差异有统计学意义。1.5 随访情况 126 例患者中 42 例为 2007 年 1 月-2007 年 12 月收集的新鲜标本,随访截止日期至 2009 年 1 月,随访 84 例,失访 8 例,随访率 90.47%。2 结果32.1 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP 的阳性表达率 126 例乳腺癌组织中三者的阳性表达率分别为 41.26%(52/126)、38.89%(49/126)、65.87%(83/126),
6、即 LRP的阳性表达率最高。2.2 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP 的表达和临床病理特征的关系2.2.1 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP 的表达和临床病理特征的相关性 P-gp阳性表达与腋窝淋巴结转移及肿瘤大小呈正相关(r 分别为 0.283、0.187,P 均0.05) ;BCRP 表达与腋窝淋巴结转移呈正相关(r 为 0.369,P0.01);三者表达均与病理类型无相关性(P0.05,见表 1)。表 1 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP的表达和临床病理特征的关系与腋窝淋巴结转移阴性相比*P0.05,*P0.012.2.2 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP
7、 的表达与临床病理特征的 logistic 多因素分析 分别以 P-gp、BCRP 和 LRP 为应变量,临床病理指标为自变量,分析结果示,腋窝淋巴结转移与 P-gp 和 BCRP 的表达相关(均 P0.01),见表 2、3。表 2 乳腺癌组织中 P-gp 表达的 logistic 多因素分析表 3 乳腺癌组织中 BCRP 表达的logistic 多因素分析2.3 乳腺癌组织中 P-gp、BCRP、LRP 的表达与术后复发转移的关系 随访到的 76 例患者中可评价患者 71 例(5 例确诊时即为 IV 期患者),采用 CAF 化疗方案治疗后,5 年内复发转移者 39 例,P-gp、BCRP、L
8、RP 阳性表达率分别为58.97%(23/39)、35.89%(14/39)和 71.79%(28/39),复发转移和未复发转移者比较,P-gp 阳性表达率差异有统计学意义(P0.01),BCRP 及 LRP 阳性表达率在两组中差异无统计学意义(P0.05),见表 4。表 4 P-gp、BCRP 及 LRP 的表达与复发4转移的关系3 讨论MDR 是指肿瘤细胞一旦对一种抗肿瘤药物产生耐药,就可对非同一类型的多种结构、细胞靶点和作用机理迥然不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。MDR 的产生成为化学治疗失败的一个主要原因1。人多药耐药基因家族包括 MDR1 和 MDR2,由 MDR1 基因表达的 P-
9、gp 是一种能量依赖性药物泵,P-gp 在乳腺癌组织中的表达率约为 43.29%89.3%2-4 ,本研究显示 P-gp 阳性表达率为 41.26%,与 Rybarova2研究报道相似。同时发现乳腺癌组织中 P-gp 阳性表达与腋窝淋巴结转移状况及肿瘤大小呈正相关,logistic多因素分析表明腋窝淋巴结转移状况与 P-gp 的表达呈正相关,即肿瘤体积越大、腋窝淋巴结阳性者多见 P-gp 阳性表达,而与病理类型无相关性,与王晔等2,5报道一致。本研究患者术后采用 CAF 方案化疗,在随访的 71 例患者中,5 年内出现复发转移者 P-gp 阳性表达率为 58.97%,与 5 年内未出现复发转移
10、者比较,差异有统计学意义。表明 P-gp 阳性表达者,腋窝淋巴结转移率增加,预后差,对CAF 化疗方案不敏感,更易发生复发转移,提示 P-gp 的表达水平可以作为乳腺癌侵袭的标志,是乳腺癌患者判定预后的指标。 BCRP 是由 Doyle 等6 在 1998年首先从乳腺癌细胞中分离出来的一种新的 ABC 转运蛋白,王蓓7研究结果表明 BCRP 在乳腺癌组织蛋白水平中存在一定量的表达。本实验检测 BCRP 蛋白在乳腺癌组织中的阳性表达率为 38.89%。王麟8研究表明 BCRP 表达与患者病理类型、临床分级及淋巴结转移无关,而本实验结果显示,BCRP 表达与腋窝淋巴结转移呈正相关,logistic
11、 多因素分析表明腋窝淋巴结转移状况与 BCRP 的表达相关。5腋窝淋巴结转移是目前已确立的乳腺癌患者预后不良的指标,因此表明 BCRP 的表达可能与肿瘤发生、发展有关,BCRP 阳性者侵袭性更强,更易发生淋巴结转移,预后差,可能会成为判断乳腺癌患者预后的指标之一。LRP 由荷兰学者 Scheper 等9于 1993 年首次报道,发现 LRP 基因与黏菌和褐鼠中编码穹隆体蛋白(major vault protein,MVP)的基因高度同源,推断 LRP 即人的 MVP。Rybarova2研究结果显示 87 例乳腺癌组织中 LRP 的阳性表达率为79%。本研究结果显示其阳性表达率为 65.87%。
12、但其表达与临床病理特征及 5 年内复发转移均无相关性,与王文静10等研究一致,提示 LRP 可能为人的 MVP,存在于乳腺细胞中,虽有较高的阳性表达率,但不宜作为判断乳腺癌的恶性程度和病情进展程度的指标。综上所述,乳腺癌组织中 P-gp、BCRP 的表达与乳腺癌的侵袭转移密切相关,可能成为乳腺癌预后不良的指标,LRP 虽在乳腺癌组织中高表达,但不能作为判断乳腺癌生物学行为的指标。因此在临床实践中,我们可以通过测定乳腺癌组织中 P-gp、BCRP 的表达,制定合理的治疗方案,避免多药耐药性的产生,从而达到理想的治疗效果。【参考文献】1 LL de Figueiredo-Pontes, MC Pi
13、ntao, LC Oliveira, et al. Determination of P- glycoprotein, MDR-related protein 1, Breast Cancer Resistance Protein, and lung- resistance protein expression in leukemic stem cells of acute myeloid leukemia J.Cytometry B Clin Cytom, 2008,74(3):163-168.2 S Rybarova, I Hodorova, M Hajdukova, et al.Expr
14、ession of MDR proteins in breast cancer and its correlation with some clinical and pathological parameters J. Neoplasma, 2006,53(2):128-135.3 崔涛,朱祖安,刘莹,等. NF-B、P-gp、C-erbB-2 蛋白在乳腺癌组织中的表6达及意义J. 山东医药,2008,48(1):33-35.4 孟冀昌,范宇飞,朱严冰,等. 乳腺癌 Survivin 蛋白表达及其与 P53 和P170 表达的相关性研究J. 中国肿瘤临床与康复,2007,14(6):495-4
15、97.5 王晔,宋科瑛,王建丰,等. 乳腺浸润性导管癌中 P-gp 和 C-erbB-2 的表达及临床意义J. 中国临床医学,2008,15 (5):725-727.6 Doyle LA,Yang W,Abruzzo LV,et al. A multidrug transporter from human MCF-7 breast cancer ce11sJ. Proc Natl Sci USA,1998,95:15665-15670.7 王蓓,郑昭景,徐瑞龙,等. 乳腺癌耐药蛋白在乳腺癌和乳腺良性病变组织中的表达J. 中国肿瘤,2005,14(5):336-338.8 王麟,魏敏杰,金峰,等.乳腺癌耐药相关蛋白在乳腺癌的表达及与临床病理参数相关性J. 解剖科学进展,2008,14(2):133-136.9 Scheper RJ,Broxterman HJ,Schetter GL,et al. Overexpression of a M(r) 110000 vesicular-protein in non-P-glycoprotein- mediated Multidrug ResistanceJ. Cancer Res,1993,53(7):1475-1479.10 王文静,王明玉.LRP 与 MRP 在乳腺癌组织中的表达及意义J. 山东医药,2007,47(20):4-6.