肝的生物转化作用

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1、肝的生物转化作用 一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制(一)生物转化的概念人体内不可避免地存在许多非营养物质，这些物质既不能作为构建组织细胞的成分， 又不能作为能源物质，其中一些还对人体有一定的生物学效应或潜在的毒性作用，长期蓄 积则对人体有害。机体在排出这些非营养物质之前，需对它们进行代谢转变，使其水溶性 提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外，这一过程称为生物转化作用(biotrans formation)。肝是机体内生物转化最重要的器官。体内进行生物转化的非营养物质按其来 源分为内源性和外源性两类。内源性物质包括体内物质代谢的产物或代谢中间物(如胺类、 胆红素等)以及发挥生理作用

2、后有待灭活的激素、神经递质等一些对机体具有强烈生物学活 性的物质。外源性物质系人体在日常生活和(或)生产过程中不可避免接触的异源物 (xenobiotits)，如药物、毒物、环境化学污染物、食品添加剂等和从肠道吸收来的腐败产 物。这些物质多系脂溶性，均需经过生物转化作用才能排出体外。(二)生物转化的生理意义生物转化的生理意义在于：一则生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化， 使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。另则通过生 物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。但应 该指出的是，有些非营养物质经过肝的生物转化作用后，

3、虽然溶解性增加，但其毒性反而 增强；有的还可能溶解性下降，不易排出体外。如多环芳烃类化合物苯丙芘，其本身 没有直接致癌作用，但经过生物转化后反而成为直接致癌物。有的药物如环磷酰胺、百浪 多息、水合氯醛和中药大黄等需经生物转化才能成为有活性的药物。因此，不能将肝的生 物转化作用简单地称为“解毒作用”(detoxification)，这体现了肝生物转化作用的解毒 与致毒的双重性特点。 二、肝的生物转化包括两相反应肝的生物转化可分为两相反应。第一相反应包括氧化(oxidation)、还原(redtJction) 和水解(hydr01ysis)。许多物质通过第一相反应，其分子中的某些非极性基团转变为极

4、性 基团，水溶性增加，即可大量排出体外。但有些物质经过第一相反应后水溶性和极性改变 不明显，还须进一步与葡糖醛酸、硫酸等极性更强的物质相结合，以得到更大的溶解度才 能排出体外，这些结合反应(conjagation)属于第二相反应。实际上，许多物质的生物转 化反应非常复杂。一种物质有时需要连续进行几种反应类型才能实现生物转化目的，这反 映了生物转化反应的连续性特点。如阿司匹林常先水解成水杨酸后再经结合反应才能排出 体外。同一种或同一类物质可以进行不同类型的生物转化反应，产生不同的产物，则体现 了生物转化反应类型的多样性特点。例如，阿司匹林水解生成水杨酸，后者既可与甘氨酸 反应，又可与葡糖醛酸结合

5、。肝内参与生物转化的酶类列于表 172。(一)氧化反应是最多见的生物转化第一相反应1单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶肝细胞中存在多种氧化酶系，其中最重要的是 定位于肝细胞微粒体的依赖细胞色素 P4s c，的单加氧酶系(cytochrome P45。monooxy genase，CYP)。单加氧酶系是一个复合物，至少包括两种组分：一种是细胞色素 P4s0(血 红素蛋白)；另一种是 NADPH 一细胞色素。P450 还原酶(以 FAD 为辅基的黄酶)。该酶催化 氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被 NADPH 还原成水。故该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶(m

6、ixed function oxidase，MF() (详见第六章)。该酶是目前已知底物最广泛的生物转化酶类。据估计，人类基因组至少编码 14 个家族的 CYP。迄今已鉴定出 30 余种人类编码 cYP 的基因。单加氧酶系催化的基本 反应如下：其中许多化合物不稳定，再经分子内部的变换，生成稳定的化合物。例如，苯胺在单 加氧酶系催化下生成对氨基苯酚。单加氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内 许多重要物质的羟化过程。如维生素 n 羟化成为具有生物学活性的维生素 1，25 一(oH)zI) 3，胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用等。然而应该指出的是，有些致癌物质

7、经氧 化后丧失其活性，而有些本来无活性的物质经氧化后却生成有毒或致癌物质。例如，黄曲 霉素 B-经单加氧酶作用生成的黄曲霉素 2，3 一环氧化物可与 DNA 分子中的鸟嘌呤结合， 引起 DNA 突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。2单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类存在于肝细胞线粒体内的单胺氧化酶 (monoanline oxidase，MAo)是另一类参与生物转化的氧化酶类。属于黄素酶类，可催化蛋 白质腐败作用等产生的脂肪族和芳香族胺类物质(如组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺等)以 及一些肾上腺素能药物(如 5 一羟色胺、儿茶酚胺类等)的氧化脱氨基作用生成相应的醛类， 后者进一步在胞液中醛脱

8、氢酶催化下进一步氧化成酸，使之丧失生物活性。RCH2NH2+02+H20RC：HO+NH3+：H202胺 醛RCHO+NAD+H20呻 RCOOH+NADH+H醛 酸3醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸 肝细胞胞液存在非常活跃的以 NAD 为辅酶的醇脱氢酶(alcolc01 det，ydrcgenase，ADH)，可催化醇类氧化成醛，后者再由 线粒体或胞液醛脱氢酶(aldewde dehydIogenase，AI。DH)催化生成相应的酸类。RCH20H+NAD+壁堕鱼堕，RCHO+NADH+I+RCHO+NAD+H20 醛堕鱼堕，：RCOOH+NADH+H+乙醇(ethan01)作为饮料和

9、调味剂广为人类所利用。人类摄人的乙醇可被胃(吸收 30)和 小肠上段(吸收 70)迅速吸收。饮人体内的乙醇约有 2不经转化便从肺呼出或随尿排出， 其余部分在肝进行生物转化，由醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸。乙醇在体内 的氧化速度约为 22mmol(kgh)100mg。(kgh)，相当于 70 公斤体重的人每小时氧 化纯乙醇 ll 毫升。长期饮酒或慢性乙醇中毒除经 ADH 氧化外，还可使肝内质网增殖并启动 肝微粒体乙醇氧化系统(micrOSOInal ethanol oxidizing system，ME()s)。MEos 是乙醇 一 P4s(，单加氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高

10、时起作用。值得注意的是，乙醇 诱导 ME()S 不但不能使乙醇氧化产生 ATP，还可增加对氧和 NADPH 的消耗，而且还可催 化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。ADH 与 MEoS 的细胞定位及特性见表 173。乙醇经上述两种代谢途径氧化均生成乙醛，后者约 90以上在 AI。DH 的催化下氧化 成乙酸。人体肝内 ALDH 活性最高。AI。DH 的基因型有正常纯合子、无活性型纯合子和两 者的杂合子 3 型。东方人这 3 种基因型的分布比例是 45：10：45。无活性型纯合子完全缺 乏 ALDH 活性，杂合子型部分缺乏 AIJ)H 活性。值得提及的是东方人群大

11、约有 3040 的人 AI。DI-基因有变异，部分 AI。DI-活性低下，此乃该人群饮酒后乙醛在体内堆积， 引起血管扩张、面部潮红、心动过速、脉搏加快等反应的重要原因。此外，乙醇的氧化使 肝细胞胞液 NADHNAD比值升高，过多的 NADH 可将胞液中丙酮酸还原成乳酸。严重酒精 中毒导致乳酸和乙酸堆积可引起酸中毒和电解质平衡紊乱，还可使糖异生受阻引起低血糖。(二)硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、 纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(ni troreductase)和偶氮还

12、原酶(az()redt】ctase)的催化下，从 NADH 或 NADPH 接受氢，还原 生成相应的胺类。例如，硝基苯和偶氮苯经还原反应均可生成苯胺，后者再在单胺氧化酶 的作用下，生成相应的酸。 又如，百浪多息是无活性的药物前体，经还原生成具有抗菌活性的氨苯磺胺。(三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterase)、酰胺酶(ami dase)和糖苷酶(ghacosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除 其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。例如，阿司匹林的生物 转化过程中，首先是水解

13、反应生成水杨酸，然后是与葡糖醛酸的结合反应。(四)结合反应是生物转化的第二相反应第一相反应生成的产物可直接排出体外，或再进一步进行第二相反应，生成极性更强 的化合物。有些非营养物质也可不经过第一相反应而直接进入第二相反应。肝细胞内含有 许多催化结合反应的酶类。凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可与葡糖醛酸、 硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等发生结合反应或进行酰基化和甲基化等反应。其中，以与葡糖 醛酸、硫酸和乙酰基的结合反应最为重要，尤以与葡糖醛酸的结合最为普遍。1葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应糖代谢过程中产生的尿苷二磷酸葡糖 (UDPG)可在肝进一步氧化生成尿苷二磷酸葡糖醛酸(urid

14、ine diph(sphate glucuronk：acid，UDPGA)。肝细胞微粒体的葡糖醛酸基转移酶(uDP glucuronyl trarisfelase，uGT)，以 UDPGA 为葡糖醛酸的活性供体，可催化葡糖醛酸基转移到醇、酚、胺、羧酸类化合物的 羟基、羧基及氨基上形成相应的 13 一【)-葡糖醛酸苷，使其极性增加易排出体外。据研究， 有数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖醛酸结合，如胆红素、类固醇激素、吗啡和苯巴 比妥类药物等均可在肝与葡糖醛酸结合进行转化，进而排出体外。2硫酸结合也是常见的结合反应 肝细胞胞液存在硫酸基转移酶(sulfotra- asferase，SUI，T)，

15、以 3一磷酸腺苷 5一磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体，可催化硫 酸基转移到醇、酚或芳香胺类等含有一 0H 的内、外源非营养物质上，生成硫酸酯，使其水 溶性增强，易于排出体外。例如雌酮即由此形成硫酸酯而灭活。3乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化反应 肝细胞胞液富含乙酰基转移酶 (acetyltransferase)，以乙酰(20A 为乙酰基的直接供体，催化乙酰基转移到含氨基或肼 的内、外源非营养物质(如磺胺、异烟肼、苯胺等)，形成乙酰化衍生物。例如，抗结核病 药物异烟肼在肝内乙酰基转移酶催化下经乙酰化而失去活性。该酶表达呈多态性，使得个 体有快速或迟缓乙酰化之分，影响诸如异烟肼等药物在血

16、液中的清除速率，迟缓乙酰化个 体对异烟肼的某些毒性反应较之快速乙酰化个体敏感。此外，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种形式灭活。但应指出，磺胺类药物经乙酰 化后，其溶解度反而降低，在酸性尿中易于析出，故在服用磺胺类药物时应服用适量的小 苏打，以提高其溶解度，利于随尿排出。4谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应 肝细胞胞液的谷胱甘肽 s 转移酶(glutathi()ne 孓 traIlsferase，GST)，可催化谷胱甘肽(GSH)与含有亲电子中心 的环氧化物和卤代化合物等异源物结合，生成 GSH 结合产物。主要参与对致癌物、环境污 染物、抗肿瘤药物以及内源性活性物质的生物转化。该酶在肝中含量非常丰富，占肝细胞 可溶性蛋白质的 34。亲电子性异源物若不与 GSH 结合，则可自由地共价结合 DNA、RNA 或蛋白质，导致细胞严重损伤。此外，由于很多其内源性底物是受活性氧修饰过的，所以，GST 具有抗氧化作用。5甲基化反应是代谢内源化合物的