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1、胃幽门螺杆菌与胃肿瘤关系的研究进展 自从 1983 年幽门螺杆菌( HP) 被分离培养成功以来,其与胃部疾患的关系已引 起人们广泛关注。目前普遍认为, HP 是慢性胃炎的病原菌,在消化性溃疡的发生 和复发中可能起重要作用,但是否与胃癌有关尚有争议。 一：1 HP 与胃癌有关 近来,越来越多的研究表明 HP 感染可能与胃癌的发生有关。流行病学调查表 明,胃癌高发区 HP 感染率显著高于胃癌低发区,且获得感染的年龄也较早。胃癌 死亡率与 HP 感染率有显著的地域相关性。前瞻性研究表明, HP 阳性者在随 访的 124 年间,患胃癌的危险性较 HP 阴性者增加 3 倍以上有人估计,约 35 %55
2、%的胃癌可能与 HP 感染有关。在社会经济状况较低的人群中,有着较 高的 HP 感染率,同时也发现胃癌危险性增加,两者似乎有相同的社会经济背景。 有人认为,世界范围内胃癌发病率的下降,至少部分与社会经济条件改善,HP 感染 率下降有关。有研究表明,儿童时期居住过分拥挤与成年后胃癌危险性增加有 关。据推测可能是在居信稠密的人群, HP 更易于传播,从而也增加了患胃癌的危 险性。HP 阳性患者胃粘膜肠上皮化生发生率显著高于 HP 阴性患者。特别 是 II 型和 III 型肠上皮化生在 HP 阳性者显著高于 HP 阴性者,说明 HP 可能对 肠上皮化生的形成有促进作用。临床研究表明,胃癌患者 HP
3、感染率显著高于 正常对照组及其它肿瘤患者(如食道癌、肺癌、结肠癌等) ,HP 感染率与肿瘤组 织学类型、分化程度及肿瘤部位也有关系;肠型胃癌高于弥漫型胃癌,分化好者高 于分化差者。HP 与胃窦癌有相关性,而与贲门癌无相关性,这与 HP 多居于胃窦 部项一致。 2 致癌机理的探讨 综合有关文献,HP 可能通过下述机理引起细胞癌变: 研究表明,细胞增殖加速是 人类细胞癌变的普遍机理。HP 引起的炎症损伤,使细胞更新加快,从而增加了 DNA 损伤的危险性。有丝分裂的细胞较静止期细胞更于受外源性和内源性致 突/ 癌物作用而发生转化。HP 感染时,炎症区自由基、超氧化物生成增加,可 引起细胞过氧化损伤,
4、而诱发细胞癌变。自由基具有强大的破坏作用,可使核酸主 链断裂,碱基降解和氢键破坏,脂质过氧化物的分解产物丙二醛可引起蛋白质分子 内和分子间交联并导致 DNA 断裂,在体内有直接的致癌或促癌作用。同时, HP 感染可使胃液内抗坏血酸浓度降低,减弱了抵抗 DNA 过氧化损伤的防御机制。HP 本身也可能产生致突、致癌物质,直接作用于感染部位,引起细胞恶变。不少研究表明,HP 可产生细胞毒素。初步鉴定表明,它是一种分子量约 992001u (100 Kd) 分子孔径的超滤膜,对多种体外培养细胞有致空泡作用。来自美国的一 项研究表明,在新奥尔良胃癌高发区黑人居民中, HP 产毒株所占的百分比显著高 于弥
5、漫性胃炎。此, HP 毒素在胃癌发生中的作用,值得进一步研究。HP 感染 时,胃窦部炎症粘膜的增殖区内,表皮生长因子浓度显著高于非炎症区粘膜,同时 发现表皮生长因子的表达与粘膜内淋巴细胞有关,而与中性白细胞无关。由于表 皮生长因子对胃有潜在致癌作用,因此摊测 HP 可能通过诱导胃粘膜表皮生长因 子过度表达而引起胃粘膜细胞胃癌。 3 HP 在胃癌多阶段、多病因学说中的地位已有足够的病理学和流行学证据表 明胃癌的发生是一个多病因、多阶段的连续过程。从慢性胃炎、经过萎缩性胃 炎、肠上皮化生和不典型增生,最后发展为胃癌一般需十几年,甚至几十年时间。 在漫长的演变过程中,各种致病因子可能单独或协同作用于
6、不同的阶段,而最终引起细胞癌变。一般认为 HP 感染主要作用于起始阶段,而起到一个“启动子”作 用。但也有人认为,HP 感染不仅可使萎缩和肠化生提前出现,而且也可加速肠化 生的发展,起“促进剂”的作用。HP 感染可引起胃酸分泌减少,胃腔内 p H 值升 严高。这种胃内环境的改变,有利于胃内其它细菌的生长并促进 N - 亚硝基化合 物的合成。另外, HP 为硝酸盐还原酶阴性菌,已证明也有催化 N - 亚硝基化合物 合成的作用。因此,HP 在人类是否参与胃内 N- 亚硝基化合物的合成及机制值 得进一步探讨。HP 感染引起的胃粘膜屏障的破坏,增加了其它损伤因子对胃粘 膜的损伤作用。HP 与胆汁酸的相
7、互作用已有报道。一方面 HP 可使胆汁酸起 酰胺化,形成较多的有毒性的次级胆汁酸一石胆酸和脱氧胆酸;另一方面,胆汁酸 对 HP 又有抑制作用,胆汁返流可和抑制 HP 的定植和生长。Dixon 等则认为, HP 感染和胆汁返流应被看作两个独立的引起肠化生的危险因素,而两者又可能 起协同作用:已受 HP 损伤的上皮更易受胆汁返流的侵蚀,在再生过程中也更可能 被肠型细胞所取代。HP 感染和胃癌发生是否有相同的遗传学基础尚不清楚。 家族调查表明, HP 有家庭内聚集现象,对胃癌家族的调查也发现其子女中 HP 感 染率较高。一方面说明 HP 可能在家庭内通过密切接触人- 人传播,另一方面也 可能与遗传因
8、素有关。某种遗传机理可能使 HP 和胃癌的易感性同时增加。 二：幽门螺杆菌与 MALT 淋巴瘤有密切关系。 首先流行病学资料支持 Hp 在胃 MALT 淋巴瘤发生中具有重要致病作用的观点， 几乎在所有胃 MALT 淋巴瘤患者的胃粘膜中均可发现 Hp1，2. Mathias et al3对 68 例胃 MALT 淋巴瘤患者进行血清检测证实，67 例(98.5%)Hp CogA抗体阳性，其中 95%有 CogA 蛋白的血清免疫球蛋白 G 抗体，而慢性活动性胃 炎的对照组患者 67%为 Hp CogA 阳性. 故 Mathias 认为几乎所有的胃 MALT 淋 巴瘤患者均有 Hp CogA 阳性毒力
9、菌株的感染，菌株表达的 CogA 蛋白对胃 MALT 淋巴瘤的致病可能有重要作用.正常胃粘膜内不存在淋巴组织，胃内 MALT 的存在提示可能有 Hp 感染，胃粘膜内存在 B 细胞淋巴滤泡的生发中心， 慢性 Hp 感染与 B 细胞增生有关. 胃淋巴瘤以单克隆 B 细胞为特征，伴有小分 裂相或中心细胞样细胞上皮浸润(淋巴上皮灶)，也可见小部分较大的未成熟细 胞. 淋巴滤泡的出现与 Hp 长期抗原刺激有关，淋巴增生的过程最终变成自主性 而具有瘤的特征4. 在 Hussel 经典的体外研究表明，这种低分化原始 B 细 胞来源的胃 MALT 淋巴瘤细胞在某些 Hp 菌株的刺激下发生增殖，且其增生反 应必
10、须有非瘤样 T 淋巴细胞存在，从培养基中去除这种 T 细胞就会终止这一增 生反应，因此这种 T 细胞的依赖性可能是相当重要的因素5. 同时据 Montalban 报道超过半数的治疗患者，在其 Hp 被根除后，胃 MALT 淋巴瘤也 随之消退6，7. Hp 与胃 MALT 淋巴瘤的这种紧密联系使 Isaacson 提出假设： “Hp 可能提供抗原刺激以维持胃 MALT 淋巴瘤的生长”8.Zucca et al9进 一步的研究发现，在发展至胃 MALT 淋巴瘤前的 Hp 相关性慢性胃炎活检标本 中存在着 B 淋巴细胞增殖，其在转变为恶性淋巴瘤的过程中占主导地位，进而 证实了 Hp 相关性胃炎发展到胃 MALT 淋巴瘤的增殖过程，但其具体机制目前 尚不清楚. 但是，在极少的一些胃 MALT 淋巴瘤病例中未发现 Hp 感染，且 Hp 感染者中发生淋巴瘤的亦仅为极少数，因此推测其他因素如环境因素、遗传因 素、饮食因素或免疫系统不明原因的功能失调等均存在一定作用10. Malaty et al11对孪生子进行血清流行病学检查发现基因因素可影响他们获得 Hp 感染，说明存在着宿主对微生物毒素及易感菌株免疫反应性的差异.
