原发性胆汁性肝硬化的研究进展

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1、综述讲座原发性胆汁性肝硬化的研究进展第四军医大学唐都医院全军感染病中心(西安710038) 张 岩 综述 白雪帆 审校原发性胆汁性肝硬化(Pri mary biliary cirrhosis ,PBC)是一种原因不明的,由免疫损害介导的慢性进展性肝内胆汁淤积性疾病, PBC在世界各地均有分布,西方国家患病率较高,约为1. 915. 1?10万,年发病率约为0.391. 5?10万,且呈逐年增长趋势。PBC在任何年龄段均可发病,其中90%95%为女性,大部分集中在3070岁之间,儿童少见。主要表现为肝内小胆管进行性破坏伴门脉炎症性改变,最终导致肝纤维化及肝硬化1;临床表现为慢性梗阻性黄疸与肝脾肿

2、大,晚期可出现肝功能衰竭与门脉高压等征象。PBC早期症状轻微,临床表现不典型,极易误诊为病毒性肝炎,而使病情迁延发展,造成严重后果。本文就该疾病的现状作一综述。PBC的临床表现PBC是由自身免疫介导的肝内损伤,最终导致肝功能衰竭。1 无症状期:此期可以检测到抗线粒体抗体(AMA)阳性。肝功能会出现异常,主要表现为碱性磷酸酶、 胆红素、 转氨酶等实验室指标异常。2 症状期2. 1 症状与体征:主要是皮肤瘙痒、 不同程度黄疸。乏力、 右上腹痛以及肝硬化失代偿表现。皮肤色素沉着、抓痕、 甲床光剥发亮、 黄色瘤、 肝脾肿大,部分患者出现脂肪泻、 体重下降。2. 2 实验室检查:肝功检查表现为碱性磷酸酶

3、(AL P)、52核苷酸酶、 2谷氨酰转肽酶(GGT)显著升高达正常上限5倍以上,AL T仅轻度增高,血清胆红素水平早期可正常而晚期随疾病进展而上升,高胆固醇血症常见,凝血酶原时间延长。2. 3 免疫学检查:血清免疫球蛋白特别是IgM增加2, 95%患者抗线粒体抗体(AMA)阳性3。 还可发现许多血清自身抗体,包括抗核抗体(ANA)、 抗血小板抗体、抗甲状腺抗体、 抗着丝粒抗体、 抗SSA(Ro)抗体、 抗SSB(L a)抗体、 抗2烯醇化酶、 淋巴细胞毒抗体等,其中AMA和ANA与PBC最密切相关。约25 %PBC患者血清存在抗核壳蛋白抗体。其抗原是一相对分子质量为210000的跨膜蛋白(g

4、p210) ,是PBC特异性抗体。AMA、M2为PBC所特有。尤其是抗AMA、M2高度阳性为PBC的血清学诊断标志。2. 4 病理学检查: PBC典型病理表现为非化脓性损伤性胆管炎或肉芽肿性胆管炎,以破坏小胆管为主,镜下主要为中间胆管的慢性非化脓性破坏性变化,小叶间胆管减少。根据汇管区病变的演变可分为4期2,各期可相继出现或交叉重叠。? 期:非化脓性破坏性胆管炎期,胆管炎症损伤及坏死,胆管细胞皱缩出现空泡样变,可出现肉芽肿样病变,后者主要由淋巴细胞、 浆细胞、 组织细胞、 嗜酸细胞及巨细胞组成。血清IgG、IgM升高,胆管损伤区周围有免疫复合物及C3沉积。 期:小胆管增生期,炎症由门脉小叶向四

5、周播散,出现胆汁性碎片样坏死,表现为门脉周围肝细胞空泡样变以及泡沫巨噬细胞浸润,并出现成纤维细胞和胶原增加,以及增生的肝纤维组织。 期:瘢痕形成期,出现纤维化及瘢痕组织,相邻门脉以纤维隔相连。 ? 期:肝硬化期,汇管区间的纤维隔延伸、 相互连接,纤维组织向小叶内伸展分割肝小叶,出现局部肝细胞坏死和结节,常表现为小结节性肝硬化。PBC的并发症PBC可能与其他许多自身免疫疾病并存,常见的有干燥综合征、 类风湿性关节炎、 溃疡性结肠炎、 甲状腺疾病、 肾小管酸中毒及硬皮病等,也有并发痛风、 肌营养不良症和非坏死性血管炎的报道。PBC并发肿瘤的报道也不少见,包括乳腺癌、 肝癌等。PBC的发病机制PBC

6、发病的具体机制尚不清楚,但以下证据提示本病可能和自身免疫有关:PBC有家族聚集性;常合并其它自身免疫性疾病,如干燥综合征、 类风湿性关节炎硬皮病等;和其它自身免疫疾病一样, PBC和人白细胞抗原(HLA)有一定关联性(主要是HLA2DR8);90%以上的患者血循环中存在AMA抗体,约60%存在抗平滑肌抗体(A SM),多数患者IgM升高;胆管上皮细胞HLA2? 类抗原表达增强,而且表达表达HLA2 类抗原;肝脏病变部位浸润的淋巴细胞主要为CD4细胞,且以Th1占优势。一般认为本病的主要发病机理为:机体对自身抗原的耐受性被打破,因而肝内中、 小胆管不断受到免疫系统的攻击,遂发生破坏性胆管炎及胆汁

7、淤积。肝内胆管一旦受到破坏则可导致胆汁淤积,而淤积的疏水性胆酸可造成胆管上皮细胞及肝细胞的破坏,反过来进一步加重胆汁淤积。除了胆酸的去污剂样作用对细胞膜的直接作用外,疏水性胆酸还可通过其它途径导致细胞坏死,在高浓度时,它们主要引起细胞坏死,而在低浓度时则主要导338陕西医学杂志2005年7月第34卷第7期致细胞凋亡。胆酸可直接激活促进细胞凋亡的Fas受体及Bax,可使线粒体膜通透性增高,使其发生肿胀、 甚至破裂、 释放出细胞色素C等从而激活Caspases系统,导致细胞凋亡;同时线粒体跨膜电位消失,活性氧(ROS)的产生、A TP耗竭以及线粒体膜破裂可以导致细胞死亡;最近有人提出了胆汁酸细胞毒

8、性机理的假说:胆酸一方面激活死亡受体(主要是Fas受体),通过连接蛋白激活Caspases系统,水解出细胞凋亡的诱导蛋白Bid(Bcl22homologdomain23 interacting domain death agonist),后者易位到线粒体导致其功能障碍,最终导致细胞死亡;另一方面。胆酸可以激活存活途径,即首先与表皮生长因子受体(EGFR)结合,通过磷脂酰肌醇3激酶(P I3K)激活MA PK途径,对抗细胞凋亡。 一种胆酸的毒性大小取决于激活这两个途径的相对强度,有害性胆酸(如去氧胆酸、鹅去氧胆酸)主要激活死亡受体,导致细胞凋亡;而熊去氧胆酸主要激活存活途径,因而有保护细胞的作用

9、4。诊断与鉴别诊断PBC的诊断标准应包括下列几个方面5:肝内胆汁淤积的临床症状和体征;肝脏生物化学功能表现为肝内淤胆的特征;线粒体抗体阳性;肝组织学活检显示肝内小胆管损伤和炎症;影像学检查胆道系统无阻塞。必要时需随访612月,以除外梗阻性黄疸或恶性肿瘤。最具诊断价值的检查为血清内AMA ,血清滴度140或以上具有诊断价值。进一步的研究发现线粒体抗体有9种类型,其中以第2型(M2)最具特异性。M2抗体的抗原决定簇为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体,应用酶免疫法检测M2对诊断PBC极具特异性和敏感性,阳性率可达88%96%假阳性很低。M2试验不仅可早期发现无症状患者,还可以作为PBC患病率的流行病学

10、筛选。鉴别诊断需排除:病毒性肝炎。自身免疫性肝炎。肝结节病。药物性肝损害造成胆汁淤积。PBC患者合并胆管结石,有时需行内窥镜下胆管造影。对高度怀疑原发性硬化性胆管炎患者(这类患者肝组织病理与PBC类似,男性多见,可伴炎症性肠病) ,应行内窥镜下胆管造影作进一步排除。治 疗1 一般治疗 由于PBC病因不明,尚无法做到对因治疗,而以对症和支持治疗为主。饮食上以低脂、 高糖、 高蛋白为主。对于搔痒严重患者,可予消胆胺治疗。如效果不佳,可试用利福平及紫外线治疗。为预防骨病的发生,可常规予维生素D和钙剂。对于绝经期妇女,激素的替代治疗也有效。此外,还应注意其他脂溶性维生素,如维生素A和维生素K的补充。2

11、 药物治疗 治疗PBC的关键是抑制异常的免疫反应,减轻淤积胆汁的毒性作用。目前公认有确切疗效的为熊去氧胆酸(UDCA)。 研究表明,UDCA能有效地改善肝功能和延缓门脉高压发生,延长生存期或移植前期。UDCA与其他药物如秋水仙碱、 苯丁酸氮芥、 糖皮质激素、 甲氨喋呤、 环磷酰胺、 环孢素A和硫唑嘌呤等免疫抑制剂合用,可加强UDCA的作用。 但也有研究发现UDCA治疗后肝脏的炎症反应或纤维化并无改变,且不能延缓病程。还有研究发现UDCA在改善肝功能同时,可引起AMA滴度降低、 血浆免疫球蛋白下降及一些免疫标志物的减少。UDCA安全性高,腹泻可能为唯一显著的不良反应。剂量为每日1015mg?kg

12、。治疗有效的标志为血浆碱性磷酸酶在6个月内下降。谷光甘肽及其结合物是促非胆汁酸依赖胆汁流的主要成分,此药物已用于PBC的治疗,可改善症状,降低血红素、AL T及AL P。我国传统的中药有退黄、 降酶的作用,柴胡、 白芍有保护肝细胞,降低胆固醇、 甘油三酯,还有刺激内源性皮质激素分泌的作用;茵陈、 郁金、 生大黄可促进胆汁分泌等。3 肝脏移植 肝脏移植是终末期PBC唯一有效的治疗方法。肝移植后效果很好,患者搔痒和乏力可很快缓解,生活质量明显改善,且患者的免疫生化也发生显著的改变。但移植后的排斥反应和复发等问题,还需进一步的解决。展 望PBC作为一种自身免疫性疾病,其免疫系统的功能紊乱和调节失衡是

13、其主要特征。PBC其早期治愈率和存活率都比较理想。早期诊断可通过检测免疫球蛋白、 免疫组织细胞、AMA ,再进行综合分析,进行及时有效的治疗,以防止其转为难以逆转的肝纤维化及肝硬化。随着肝移植技术的不断成熟,终末期PBC的治疗将不在是难题。参考文献1 Yabushita K, Yabushita K. A berant expression ofcktokeratin7 as a histological marker of progressionin pri mary biliary cirrhosis . L iver, 2001; 21(1)502 L udw ig J. The pat

14、hology of pri mary biliary cirrhosisand autoi mmune cholangitis . BaillieresBest Prect ResClin Gastroenterol, 2000; 14(4)6013 M asuda J, Omagari K, M atsuo I,et al. Changes intiters of anti m itochondrial and antinuclear antibodiesduringthe course of pri mary biliary cirrhosis . JGastroenterol2Hepatol, 2001; 16(2)2394 贾继东.原发性胆汁性肝硬化的发病机制.中华肝脏病杂志, 2002; 10(5)3255 姚光弼.原发性胆汁性肝硬化的诊断.中华肝脏病杂志, 2002; 10(5)325(收稿: 2004211205)438陕西医学杂志2005年7月第34卷第7期